Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Phân tích sự phân phối của pethidine ở chuột mang thai bằng cách sử dụng mô hình dòng sinh lý học
Tóm tắt
Sự phân phối của pethidine (meperidine) trong chuột mang thai được mô tả bằng mô hình dòng sinh lý học. Mô hình này bao gồm máu động mạch và tĩnh mạch, não, mô mỡ, thai nhi, gan, ruột, cơ, phổi và thận. Các hồ sơ nồng độ-thời gian của pethidine được tính toán qua mô hình phù hợp với dữ liệu thực nghiệm, ngoại trừ mô não và thận, nơi mà mô hình dự đoán nồng độ ban đầu cao hơn. Các mô phỏng được thực hiện để tìm hiểu thêm về sự đóng góp từ các cơ quan khác nhau vào động học trong máu và mô. Hệ số phân bố mô-tới-máu biến đổi trong khoảng từ 5 đến 316, trong đó mô mỡ có hệ số thấp nhất và gan có hệ số cao nhất sau khi điều chỉnh do sự chiết xuất của gan. Sự hấp thụ nhanh xảy ra vào các cơ quan được tưới máu nhiều như não, thận, gan và phổi, sau đó là thai nhi, ruột, cơ và mô mỡ. Dữ liệu cho thấy không có kháng trở rõ rệt của màng đối với pethidine ở các cơ quan được khảo sát, ngoại trừ mô thai nhi, mà thay vào đó là sự hấp thụ bị giới hạn bởi tưới máu. Các mô phỏng gợi ý rằng cơ và mô mỡ đóng một vai trò quan trọng ở chuột, trở thành kho tàng lớn của thuốc trong giai đoạn loại bỏ trung gian và cuối cùng, tương ứng. Thể tích phân phối và thời gian bán hủy sinh học đồng ý với các phát hiện đã báo cáo. Pethidine chịu một mức độ thanh thải máu toàn thân cao, vượt quá tổng lưu lượng máu của gan ở chuột. Không có sự phân hủy của pethidine được tìm thấy trong máu, do đó, một biểu thức phổi cho sự thanh thải pethidine được bổ sung như một nguồn tiềm năng cho sự loại bỏ pethidine. Sự loại bỏ của pethidine sau một liều bolus tiêm tĩnh mạch đơn lẻ được phát hiện phụ thuộc vào sự thay đổi mô phỏng trong lưu lượng tim và lưu lượng máu hepatic. Một mô phỏng được thực hiện với mô hình đã được điều chỉnh để bắt chước các hồ sơ nồng độ-thời gian ở máu và mô não của mẹ và mô thai nhi trong suốt các liều pethidine lặp lại.
Từ khóa
Tài liệu tham khảo
B. E. Dahlström, L. K. Paalzow, C. Lindberg, and C. Bogentoft. Pharmacokinetics and analgesic effect of pethidine (meperidine) and its metabolites in the ratDrug Metab. Dispos. 7:108–112 (1979).
L. E. Mather and P. J. Meffin. Clinical pharmacokinetics of pethidine.Clin. Pharmacokin. 3:352–368 (1978).
U. Klotz, T. S. McHorse, G. R. Wilkinson, and S. Schenker. The effect of cirrhosis on the disposition and elimination on meperidine in man.Clin. Pharmacol. Ther. 16:667–675 (1974).
D. Morgan, G. Moore, J. Thomas, and E. Triggs. Disposition of meperidine in pregnancy.Clin. Pharmacol. Ther. 23:288–295 (1977).
G. Lam, M.-L. Chen, and W. L. Chiou. Determination of tissue to blood partition coefficients in physiologically based pharmacokinetic studies.J. Pharm. Sci. 71:454–456 (1982).
J. V. Wait and F. Clarke III. DARE-P, A Portable Digital Simulation System, University of Arizona, Tucson, 1974.
H. Boxenbaum. Interspecies variation in liver weight, hepatic blood flow, and antipyrine clearance: Extrapolation of data to benzodiazepines and phenytoin.J. Pharmacokin. Biopharm. 8:165–175 (1981).
J. Buelke-Sam, J. F. Holson, and C. J. Nelson. Blood flow during pregnancy in the rat: II. Dynamics of and litter variability in uterine flow.Teratology 26:279–288 (1982).
E. D. Adolph. Quantitative relations in the physiological constitutions of mammals.Science 109:579–585 (1949).
W. L. Chiou. The physiological significance of total body clearance in pharmacokinetic studies.J. Clin. Hosp. Pharm. 7:25–30 (1982).
R. Bellman, J. A. Jacquez, and R. Kalaba. Some mathematical aspects of chemotherapy: I. Organ models.Bull. Math. Biophys. 22:181–198 (1960).
K. B. Bischoff and R. G. Brown. Drug distribution in mammals.Chem. Eng. Prog. Symp. Ser. 62:33–45 (1966).
K. B. Bischoff, R. L. Dedrick, and D. S. Zaharko. Preliminary model for methotrexate pharmacokinetics.J. Pharm. Sci. 59:149–154 (1970).
L. E. Gerlowski and R. K. Jain. Physiologically based pharmacokinetic modeling: Principles and applications.J. Pharm. Sci. 72:1103–1127 (1983).
G. E. R. Hook. The metabolic potential of the lungs. In C. F. George, D. G. Shand, and A. G. Renwick (eds.),Presystemic Drug Elimination. Butterworth, London, 1982, pp. 117–146.
S. L. Lindstedt and W. A. Calder. Body size, physiological time, and longevity of homeothermic animals.Q. Rev. Biol. 56:1–16 (1981).
G. K. Kramer, D. R. Gross, and C. Medlock. Contribution of the lung to total body clearance of meperidine in the dog.J. Pharm. Sci. 74:569–571 (1985).
L. M. Babiak, W. F. Cherry, S. Fayz, and K. S. Pang. Kinetics of meperidineN-demethyiation in the perfused rat liver preparation.Drug. Metab. Dispos. 12:698–704, (1984).
C. La Rosa, D. J. Morgan, and L. E. Mather. Pethidine binding in whole blood: Methodology and clinical significance.Br. J. Clin. Pharmacol. 17:405–409 (1984).
J. L. Gabrielsson and K. S. Larsson. The use of physiological pharmacokinetic models in studies on the disposition of salicylic acid in pregnancy. In H. Nau (ed.),Pharmacokinetics in Teratogenesis, CRC Press, Boca Raton, 1985.