Một ligand peptide biến đổi cho epitope tế bào T độc hại chưa trưởng thành của TRP-2(180–188) tăng cường tính miễn dịch

Springer Science and Business Media LLC - Tập 56 - Trang 319-329 - 2006
Yan Tang1, Zhihua Lin2, Bing Ni1, Jing Wei1, Junfeng Han1, Huiming Wang1, Yuzhang Wu1
1Institute of Immunology PLA, Third Military Medical University, Chongqing, China
2College of Bioengineering, Chongqing Institute of Technology, Chongqing, China

Tóm tắt

Protein liên quan đến tyrosinase-2 (TRP-2) là một kháng nguyên phân biệt tế bào biểu bì không bị đột biến. Các tế bào T CD8+ nhận diện TRP-2 có khả năng kích thích phản ứng miễn dịch đối với u hắc tố ở cả người và chuột. Việc phát triển các epitop với sự thay thế amino acid trong cấu trúc có thể cải thiện tính sinh miễn dịch thấp đối với kháng nguyên khối u 'tự' này. Chúng tôi đã thiết kế các ligand peptide biến đổi (APLs) của TRP-2(180–188) (SVYDFFVWL) với việc thay thế các dư lượng neo phân tử HLA-A*0201 chính và phụ được ưu tiên. Những APL này đã được sàng lọc dựa trên độ bám dính với MHC thông qua các đồ thị dự đoán độ bám dính và mô phỏng động lực học phân tử, và được phân tích in vitro về độ ổn định và độ bám dính với phân tử HLA-A*0201. Chúng tôi cũng đã điều tra hoạt động của các tế bào T độc hại do epitop TRP-2 dạng hoang dã và các APL gây ra, cả in vitro trong các tế bào gốc máu ngoại vi của người (PBMC) và chuột chuyển gen HLA-A2.1/Kb. Kết quả cho thấy rằng đồng phân 2M của TRP-2 có độ bám dính mạnh hơn và tỷ lệ tách rời thấp hơn tới HLA-A*0201 so với peptide dạng hoang dã. Bên cạnh đó, đồng phân 2M vượt trội hơn so với các APL khác và epitop dạng hoang dã về hiệu quả miễn dịch ex vivo, được đo bằng các bài thử ELISPOT với IFN-γ và granzyme B. Những kết quả này chứng tỏ rằng TRP-2 2M là một epitop kích thích có khả năng kích thích miễn dịch chống khối u tốt hơn so với epitop dạng hoang dã của nó, và có ứng dụng tiềm năng trong liệu pháp miễn dịch trung gian peptide.

Từ khóa

#TRP-2 #APLs #tế bào T độc hại #kháng nguyên u hắc tố #miễn dịch học

Tài liệu tham khảo

Bloom MB, Perry-Lalley D, Robbins PF, Li Y, el Gamil M, Rosenberg SA, Yang JC (1997) Identification of tyrosinase-related protein 2 as a tumor rejection antigen for the B16 melanoma. J Exp Med 185:453–459 Brinkman JA, Fausch SC, Weber JS, Kast WM (2004) Peptide-based vaccines for cancer immunotherapy. Expert Opin Biol Ther 4:181–198 Dressel A, Chin JL, Sette A, Gausling R, Hollsberg P, Hafler DA (1997) Autoantigen recognition by human CD8 T cell clones: enhanced agonist response induced by altered peptide ligands. J Immunol 159:4943–4951 Engelhard VH, Bullock TN, Colella TA, Sheasley SL, Mullins DW (2002) Antigens derived from melanocyte differentiation proteins: self-tolerance, autoimmunity, and use for cancer immunotherapy. Immunol Rev 188:136–146 Gulukota K, Sidney J, Sette A, De DeLisi C (1997) Two complementary methods for predicting peptides binding major histocompatibility complex molecules. J Mol Biol 267:1258–1267 Harada M, Yamada H, Tatsugami K, Nomoto K (2001) Evidence of the extrathymic development of tyrosinase-related protein-2-recognizing CD8 + T cells with low avidity. Immunology 104:67–74 Huppa JB, Gleimer M, Sumen C, Davis MM (2003) Continuous T cell receptor signaling required for synapse maintenance and full effector potential. Nat Immunol 4:749–755 Kersh GJ, Allen PM (1996) Essential flexibility in the T-cell recognition of antigen. Nature 380:495–498 Liu G, Khong HT, Wheeler CJ, Yu JS, Black KL, Ying H (2003) Molecular and functional analysis of tyrosinase-related protein (TRP)-2 as a cytotoxic T lymphocyte target in patients with malignant glioma. J Immunother 26:301–312 Loftus DJ, Castelli C, Clay TM, Squarcina P, Marincola FM, Nishimura MI, Parmiani G, Appella E, Rivoltini L (1996) Identification of epitope mimics recognized by CTL reactive to the melanoma/melanocyte-derived peptide MART-1(27–35). J Exp Med 184:647–657 Loftus DJ, Squarcina P, Nielsen MB, Geisler C, Castelli C, Odum N, Appella E, Parmiani G, Rivoltini L (1998) Peptides derived from self-proteins as partial agonists and antagonists of human CD8 + T-cell clones reactive to melanoma/melanocyte epitope MART1(27–35). Cancer Res 58:2433–2439 Mellman I, Steinman RM (2001) Dendritic cells: specialized and regulated antigen processing machines. Cell 106:255–258 Nicholson LB, Waldner H, Carrizosa AM, Sette A, Collins M, Kuchroo VK (1998) Heteroclitic proliferative responses and changes in cytokine profile induced by altered peptides: implications for autoimmunity. Proc Natl Acad Sci USA 95:264–269 Nijman HW, Houbiers JG, Vierboom MP, van der Burg SH, Drijfhout JW, D’Amaro J, Kenemans P, Melief CJ, Kast WM (1993) Identification of peptide sequences that potentially trigger HLA-A2.1-restricted cytotoxic T lymphocytes. Eur J Immunol 23:1215–1219 Parker KC, Bednarek MA, Coligan JE (1994) Scheme for ranking potential HLA-A2 binding peptides based on independent binding of individual peptide side-chains. J Immunol 152:163–175 Parkhurst MR, Fitzgerald EB, Southwood S, Sette A, Rosenberg SA, Kawakami Y (1998) Identification of a shared HLA-A*0201-restricted T-cell epitope from the melanoma antigen tyrosinase-related protein 2 (TRP2). Cancer Res 58:4895–4901 Renkvist N, Castelli C, Robbins PF, Parmiani G (2001) A listing of human tumor antigens recognized by T cells. Cancer Immunol Immunother 50:3–15 Rininsland FH, Helms T, Asaad RJ, Boehm BO, Tary-Lehmann M (2000) Granzyme B ELISPOT assay for ex vivo measurements of T cell immunity. J Immunol Methods 240:143–155 Rogers PR, Grey HM, Croft M (1998) Modulation of naive CD4 T cell activation with altered peptide ligands: the nature of the peptide and presentation in the context of costimulation are critical for a sustained response. J Immunol 160:3698–3704 Rosenberg SA (1996) Development of cancer immunotherapies based on identification of the genes encoding cancer regression antigens. J Natl Cancer Inst 88:1635–1644 Rosenberg SA, Yang JC, Schwartzentruber DJ, Hwu P, Marincola FM, Topalian SL, Restifo NP, Dudley ME, Schwarz SL, Spiess PJ, Wunderlich JR, Parkhurst MR, Kawakami Y, Seipp CA, Einhorn JH, White DE (1998) Immunologic and therapeutic evaluation of a synthetic peptide vaccine for the treatment of patients with metastatic melanoma. Nat Med 4:321–327 Ruppert J, Sidney J, Celis E, Kubo RT, Grey HM, Sette A (1993) Prominent role of secondary anchor residues in peptide binding to HLA-A2.1 molecules. Cell 74:929–937 Shafer-Weaver K, Sayers T, Strobl S, Derby E, Ulderich T, Baseler M, Malyguine A (2003) The Granzyme B ELISPOT assay: an alternative to the 51Cr-release assay for monitoring cell-mediated cytotoxicity. J Transl Med 1:14 Slansky JE, Rattis FM, Boyd LF, Fahmy T, Jaffee EM, Schneck JP, Margulies DH, Pardoll DM (2000) Enhanced antigen-specific antitumor immunity with altered peptide ligands that stabilize the MHC-peptide-TCR complex. Immunity 13:529–538 Terasawa H, Tsang KY, Gulley J, Arlen P, Schlom J (2002) Identification and characterization of a human agonist cytotoxic T-lymphocyte epitope of human prostate-specific antigen. Clin Cancer Res 8:41–53 Tourdot S, Scardino A, Saloustrou E, Gross DA, Pascolo S, Cordopatis P, Lemonnier FA, Kosmatopoulos K (2000) A general strategy to enhance immunogenicity of low-affinity HLA-A2. 1-associated peptides: implication in the identification of cryptic tumor epitopes. Eur J Immunol 30:3411–3421 van der Burg SH, Visseren MJ, Brandt RM, Kast WM, Melief CJ (1996) Immunogenicity of peptides bound to MHC class I molecules depends on the MHC-peptide complex stability. J Immunol 156:3308–3314 Vergelli M, Hemmer B, Kalbus M, Vogt AB, Ling N, Conlon P, Coligan JE, McFarland H, Martin R (1997) Modifications of peptide ligands enhancing T cell responsiveness imply large numbers of stimulatory ligands for autoreactive T cells. J Immunol 158:3746–3752 Vertuani S, Sette A, Sidney J, Southwood S, Fikes J, Keogh E, Lindencrona JA, Ishioka G, Levitskaya J, Kiessling R (2004) Improved immunogenicity of an immunodominant epitope of the HER-2/neu protooncogene by alterations of MHC contact residues. J Immunol 172:3501–3508 Yang S, Linette GP, Longerich S, Haluska FG (2002) Antimelanoma activity of CTL generated from peripheral blood mononuclear cells after stimulation with autologous dendritic cells pulsed with melanoma gp100 peptide G209–2M is correlated to TCR avidity. J Immunol 169:531–539 Yokoyama K, Suzuki H, Yasumoto K, Tomita Y, Shibahara S (1994) Molecular cloning and functional analysis of a cDNA coding for human DOPAchrome tautomerase/tyrosinase-related protein-2. Biochim Biophys Acta 1217:317–321 Yu Z, Theoret MR, Touloukian CE, Surman DR, Garman SC, Feigenbaum L, Baxter TK, Baker BM, Restifo NP (2004) Poor immunogenicity of a self/tumor antigen derives from peptide-MHC-I instability and is independent of tolerance. J Clin Invest 114:551–559 Zaremba S, Barzaga E, Zhu M, Soares N, Tsang KY, Schlom J (1997) Identification of an enhancer agonist cytotoxic T lymphocyte peptide from human carcinoembryonic antigen. Cancer Res 57:4570–4577 Zhihua L, Yuzhang W, Bo Z, Bing N, Li W (2004) Toward the quantitative prediction of T-cell epitopes: QSAR studies on peptides having affinity with the class I MHC molecular HLA-A*0201. J Comput Biol 11:683–694