Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Khuyết tật đặc hiệu ở tế bào mỡ trong phosphoryl hóa oxy hóa làm tăng chi tiêu năng lượng toàn thân và bảo vệ chống lại béo phì do chế độ ăn ở các mô hình chuột
Tóm tắt
Phosphoryl hóa oxy hóa ty thể (OxPhos) là cần thiết cho quá trình sản xuất năng lượng và sự sống còn. Tuy nhiên, những tác động trao đổi chất đặc hiệu theo mô và hệ thống của chức năng OxPhos trong tế bào mỡ vẫn chưa được hiểu rõ hoàn toàn. Chúng tôi đã sử dụng chuột knockout Crif1 đặc hiệu cho tế bào mỡ (còn được biết đến với tên Gadd45gip1) với chức năng OxPhos ở tế bào mỡ giảm. Chuột AdKO được cho ăn chế độ ăn bình thường hoặc chế độ ăn giàu chất béo đã được đánh giá về cân bằng glucose, tăng cân và chi tiêu năng lượng (EE). Sequencing RNA của các mô mỡ được sử dụng để xác định các mitokine chính bị ảnh hưởng ở chuột AdKO, bao gồm yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi 21 (FGF21) và yếu tố phân hóa tăng trưởng 15 (GDF15). Để phân tích in vitro, doxycycline được sử dụng để giảm OxPhos một cách dược lý trong các tế bào mỡ 3T3L1. Để xác định tác động của GDF15 và FGF21 đối với kiểu hình trao đổi chất của chuột AdKO, chúng tôi tạo ra chuột AdKO với knockout toàn cục Gdf15 (AdGKO) hoặc knockout toàn cục Fgf21 (AdFKO). Dưới điều kiện chế độ ăn giàu chất béo, chuột AdKO có khả năng kháng tăng cân và thể hiện chi tiêu năng lượng cao hơn và cải thiện khả năng dung nạp glucose. Sự ức chế dược lý OxPhos in vitro và ức chế gen in vivo trong các tế bào mỡ đã làm tăng đáng kể sự biểu hiện của các gen liên quan đến đáp ứng protein không gấp cuộn mitochon và sự tiết ra các mitokine như GDF15 và FGF21. Chúng tôi đã đánh giá các kiểu hình trao đổi chất của chuột AdGKO và AdFKO, cho thấy rằng GDF15 và FGF21 điều chỉnh khác nhau sự cân bằng năng lượng ở chuột AdKO. Cả hai mitokine đều có tác động có lợi đối với béo phì và kháng insulin trong bối cảnh giảm OxPhos ở tế bào mỡ, nhưng chỉ có GDF15 điều chỉnh EE ở chuột AdKO. Nghiên cứu hiện tại đã chứng minh rằng phản ứng căng thẳng mitochon thích ứng của mô mỡ ảnh hưởng đến sự cân bằng năng lượng toàn thân thông qua các con đường tự chủ và không tự chủ của tế bào. Chúng tôi đã xác định được vai trò mới của OxPhos ở mô mỡ và adipo-mitokine trong việc điều chỉnh quá trình cân bằng glucose toàn thân và EE, điều này giúp thích nghi của một sinh vật với căng thẳng mitochon địa phương.
Từ khóa
#phosphoryl hóa oxy hóa #mô mỡ #mitokine #GDF15 #FGF21 #chuột knockout #cân bằng năng lượng #kháng insulinTài liệu tham khảo
Brand MD, Reynafarje B, Lehninger AL (1976) Stoichiometric relationship between energy-dependent proton ejection and electron transport in mitochondria. Proc Natl Acad Sci U S A 73(2):437–441. https://doi.org/10.1073/pnas.73.2.437
Perks KL, Ferreira N, Richman TR et al (2017) Adult-onset obesity is triggered by impaired mitochondrial gene expression. Sci Adv 3(8):e1700677. https://doi.org/10.1126/sciadv.1700677
Silva JP, Kohler M, Graff C et al (2000) Impaired insulin secretion and beta-cell loss in tissue-specific knockout mice with mitochondrial diabetes. Nat Genet 26(3):336–340. https://doi.org/10.1038/81649
Petersen KF, Dufour S, Befroy D, Garcia R, Shulman GI (2004) Impaired mitochondrial activity in the insulin-resistant offspring of patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 350(7):664–671. https://doi.org/10.1056/NEJMoa031314
Dahlman I, Forsgren M, Sjogren A et al (2006) Downregulation of electron transport chain genes in visceral adipose tissue in type 2 diabetes independent of obesity and possibly involving tumor necrosis factor-alpha. Diabetes 55(6):1792–1799. https://doi.org/10.2337/db05-1421
Vernochet C, Mourier A, Bezy O et al (2012) Adipose-specific deletion of TFAM increases mitochondrial oxidation and protects mice against obesity and insulin resistance. Cell Metab 16(6):765–776. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2012.10.016
Bogacka I, Ukropcova B, McNeil M, Gimble JM, Smith SR (2005) Structural and functional consequences of mitochondrial biogenesis in human adipocytes in vitro. J Clin Endocrinol Metab 90(12):6650–6656. https://doi.org/10.1210/jc.2005-1024
Olswang Y, Cohen H, Papo O et al (2002) A mutation in the peroxisome proliferator-activated receptor gamma-binding site in the gene for the cytosolic form of phosphoenolpyruvate carboxykinase reduces adipose tissue size and fat content in mice. Proc Natl Acad Sci U S A 99(2):625–630. https://doi.org/10.1073/pnas.022616299
Fassina G, Dorigo P, Gaion RM (1974) Equilibrium between metabolic pathways producing energy: a key factor in regulating lipolysis. Pharmacol Res Commun 6(1):1–21. https://doi.org/10.1016/s0031-6989(74)80010-x
Koh EH, Park JY, Park HS et al (2007) Essential role of mitochondrial function in adiponectin synthesis in adipocytes. Diabetes 56(12):2973–2981. https://doi.org/10.2337/db07-0510
Quiros PM, Mottis A, Auwerx J (2016) Mitonuclear communication in homeostasis and stress. Nat Rev Mol Cell Biol 17(4):213–226. https://doi.org/10.1038/nrm.2016.23
Yoneda T, Benedetti C, Urano F, Clark SG, Harding HP, Ron D (2004) Compartment-specific perturbation of protein handling activates genes encoding mitochondrial chaperones. J Cell Sci 117(Pt 18):4055–4066. https://doi.org/10.1242/jcs.01275
Moullan N, Mouchiroud L, Wang X et al (2015) Tetracyclines disturb mitochondrial function across eukaryotic models: a call for caution in biomedical research. Cell Rep. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2015.02.034
Durieux J, Wolff S, Dillin A (2011) The cell-non-autonomous nature of electron transport chain-mediated longevity. Cell 144(1):79–91. https://doi.org/10.1016/j.cell.2010.12.016
Kim SJ, Kwon MC, Ryu MJ et al (2012) CRIF1 is essential for the synthesis and insertion of oxidative phosphorylation polypeptides in the mammalian mitochondrial membrane. Cell Metab 16(2):274–283. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2012.06.012
Jung SB, Choi MJ, Ryu D et al (2018) Reduced oxidative capacity in macrophages results in systemic insulin resistance. Nat Commun 9(1):1551. https://doi.org/10.1038/s41467-018-03998-z
Ryu MJ, Kim SJ, Choi MJ et al (2013) Mitochondrial oxidative phosphorylation reserve is required for hormone- and PPARgamma agonist-induced adipogenesis. Molecules and Cells 35(2):134–141. https://doi.org/10.1007/s10059-012-2257-1
Chung HK, Ryu D, Kim KS et al (2017) Growth differentiation factor 15 is a myomitokine governing systemic energy homeostasis. J Cell Biol 216(1):149–165. https://doi.org/10.1083/jcb.201607110
Bhaskaran S, Pharaoh G, Ranjit R et al (2018) Loss of mitochondrial protease ClpP protects mice from diet-induced obesity and insulin resistance. EMBO Rep 19(3). https://doi.org/10.15252/embr.201745009
Lee HJ, Chung K, Lee H, Lee K, Lim JH, Song J (2011) Downregulation of mitochondrial lon protease impairs mitochondrial function and causes hepatic insulin resistance in human liver SK-HEP-1 cells. Diabetologia 54(6):1437–1446. https://doi.org/10.1007/s00125-011-2074-z
Segal KR, Landt M, Klein S (1996) Relationship between insulin sensitivity and plasma leptin concentration in lean and obese men. Diabetes 45(7):988–991. https://doi.org/10.2337/diab.45.7.988
Di Gregorio GB, Yao-Borengasser A, Rasouli N et al (2005) Expression of CD68 and macrophage chemoattractant protein-1 genes in human adipose and muscle tissues: association with cytokine expression, insulin resistance, and reduction by pioglitazone. Diabetes 54(8):2305–2313. https://doi.org/10.2337/diabetes.54.8.2305
Quiros PM, Prado MA, Zamboni N et al (2017) Multi-omics analysis identifies ATF4 as a key regulator of the mitochondrial stress response in mammals. J Cell Biol 216(7):2027–2045. https://doi.org/10.1083/jcb.201702058
Smeitink JA, Zeviani M, Turnbull DM, Jacobs HT (2006) Mitochondrial medicine: a metabolic perspective on the pathology of oxidative phosphorylation disorders. Cell Metab 3(1):9–13. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2005.12.001
Owusu-Ansah E, Song W, Perrimon N (2013) Muscle mitohormesis promotes longevity via systemic repression of insulin signaling. Cell 155(3):699–712. https://doi.org/10.1016/j.cell.2013.09.021
Wu Y, Williams EG, Dubuis S et al (2014) Multilayered genetic and omics dissection of mitochondrial activity in a mouse reference population. Cell 158(6):1415–1430. https://doi.org/10.1016/j.cell.2014.07.039
Chen HS, Wu TE, Juan CC, Lin HD (2009) Myocardial heat shock protein 60 expression in insulin-resistant and diabetic rats. J Endocrinol 200(2):151–157. https://doi.org/10.1677/JOE-08-0387
Ryu MJ, Kim SJ, Kim YK et al (2013) Crif1 deficiency reduces adipose OXPHOS capacity and triggers inflammation and insulin resistance in mice. PLoS Genet 9(3):e1003356. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1003356
Fu Y, Luo N, Lopes-Virella MF (2000) Oxidized LDL induces the expression of ALBP/aP2 mRNA and protein in human THP-1 macrophages. J Lipid Res 41(12):2017–2023
Ferrell RE, Kimak MA, Lawrence EC, Finegold DN (2008) Candidate gene analysis in primary lymphedema. Lymphat Res Biol 6(2):69–76. https://doi.org/10.1089/lrb.2007.1022
Urs S, Harrington A, Liaw L, Small D (2006) Selective expression of an aP2/fatty acid binding protein 4-Cre transgene in non-adipogenic tissues during embryonic development. Transgenic Res 15(5):647–653. https://doi.org/10.1007/s11248-006-9000-z
Enguix N, Pardo R, Gonzalez A et al (2013) Mice lacking PGC-1beta in adipose tissues reveal a dissociation between mitochondrial dysfunction and insulin resistance. Mol Metab 2(3):215–226. https://doi.org/10.1016/j.molmet.2013.05.004
Schottl T, Kappler L, Fromme T, Klingenspor M (2015) Limited OXPHOS capacity in white adipocytes is a hallmark of obesity in laboratory mice irrespective of the glucose tolerance status. Mol Metab 4(9):631–642. https://doi.org/10.1016/j.molmet.2015.07.001
Vernochet C, Damilano F, Mourier A et al (2014) Adipose tissue mitochondrial dysfunction triggers a lipodystrophic syndrome with insulin resistance, hepatosteatosis, and cardiovascular complications. FASEB J 28(10):4408–4419. https://doi.org/10.1096/fj.14-253971
Fujita Y, Ito M, Kojima T, Yatsuga S, Koga Y, Tanaka M (2015) GDF15 is a novel biomarker to evaluate efficacy of pyruvate therapy for mitochondrial diseases. Mitochondrion 20:34–42. https://doi.org/10.1016/j.mito.2014.10.006
Suomalainen A, Elo JM, Pietilainen KH et al (2011) FGF-21 as a biomarker for muscle-manifesting mitochondrial respiratory chain deficiencies: a diagnostic study. Lancet Neurol 10(9):806–818. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(11)70155-7
Houtkooper RH, Mouchiroud L, Ryu D et al (2013) Mitonuclear protein imbalance as a conserved longevity mechanism. Nature 497(7450):451–457. https://doi.org/10.1038/nature12188
Chung HK, Kim JT, Kim HW et al (2017) GDF15 deficiency exacerbates chronic alcohol- and carbon tetrachloride-induced liver injury. Sci Rep 7(1):17238. https://doi.org/10.1038/s41598-017-17574-w
Kim KH, Jeong YT, Oh H et al (2013) Autophagy deficiency leads to protection from obesity and insulin resistance by inducing Fgf21 as a mitokine. Nat Med 19(1):83–92. https://doi.org/10.1038/nm.3014
Tran T, Yang J, Gardner J, Xiong Y (2018) GDF15 deficiency promotes high fat diet-induced obesity in mice. PLoS One 13(8):e0201584. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0201584
Singhal G, Kumar G, Chan S et al (2018) Deficiency of fibroblast growth factor 21 (FGF21) promotes hepatocellular carcinoma (HCC) in mice on a long term obesogenic diet. Mol Metab 13:56–66. https://doi.org/10.1016/j.molmet.2018.03.002
Yoneshiro T, Aita S, Matsushita M et al (2013) Recruited brown adipose tissue as an antiobesity agent in humans. J Clin Invest 123(8):3404–3408. https://doi.org/10.1172/JCI67803
Chondronikola M, Volpi E, Borsheim E et al (2014) Brown adipose tissue improves whole-body glucose homeostasis and insulin sensitivity in humans. Diabetes 63(12):4089–4099. https://doi.org/10.2337/db14-0746
Ohtomo T, Ino K, Miyashita R et al (2017) Chronic high-fat feeding impairs adaptive induction of mitochondrial fatty acid combustion-associated proteins in brown adipose tissue of mice. Biochem Biophys Rep 10:32–38. https://doi.org/10.1016/j.bbrep.2017.02.002
Grunewald ZI, Winn NC, Gastecki ML et al (2018) Removal of interscapular brown adipose tissue increases aortic stiffness despite normal systemic glucose metabolism in mice. Am J Physiol Regul Integr Comp Phys 314(4):R584–R597. https://doi.org/10.1152/ajpregu.00332.2017
Poher AL, Veyrat-Durebex C, Altirriba J et al (2015) Ectopic UCP1 overexpression in white adipose tissue improves insulin sensitivity in Lou/C rats, a model of obesity resistance. Diabetes 64(11):3700–3712. https://doi.org/10.2337/db15-0210
Seale P, Conroe HM, Estall J et al (2011) Prdm16 determines the thermogenic program of subcutaneous white adipose tissue in mice. J Clin Invest 121(1):96–105. https://doi.org/10.1172/JCI44271