Biểu hiện Caveolin Dương Vật Biến Đổi Trong Bệnh Tiểu Đường: Vai Trò Tiềm Năng Trong Rối Loạn Cương Dương

The Journal of Sexual Medicine - Tập 14 - Trang 1177-1186 - 2017
Jay Parikh1, Alice Zemljic-Harpf2, Johnny Fu1, Dimosthenis Giamouridis3, Tung-Chin Hsieh1, Adam Kassan2, Karnam S. Murthy4, Valmik Bhargava3, Hemal H. Patel2, M. Raj Rajasekaran1
1Department of Surgery, University of California–San Diego and San Diego VA Healthcare System, San Diego, CA, USA
2Department of Anesthesiology, University of California–San Diego and San Diego VA Healthcare System, San Diego, CA, USA
3Department of Internal Medicine, University of California–San Diego and San Diego VA Healthcare System, San Diego, CA, USA
4Virginia Commonwealth University, Richmond, VA, USA

Tóm tắt

Tóm tắt Nền tảng Các cơ chế sinh lý bệnh dẫn đến sự gia tăng mức độ nghiêm trọng của rối loạn cương dương ở nam giới mắc bệnh tiểu đường và phản ứng kém của họ với liệu pháp điều trị bằng thuốc uống vẫn chưa rõ ràng. Niêm mạc nội mạch bị khiếm khuyết và hậu quả là sự suy giảm trong việc hình thành và hoạt động của oxit nitric (NO) được cho là tác nhân tiềm năng. Enzyme tổng hợp NO từ niêm mạc nội mạch là yếu tố quan trọng cho sự tạo ra NO, nằm trong caveolae, là các mảng lipid trong màng tế bào giàu protein cấu trúc và caveolins. Sự thay đổi trong biểu hiện caveolin do bệnh tiểu đường loại 2 (T2DM) được nhận diện là một yếu tố trong rối loạn chức năng tim mạch. Mục tiêu Đánh giá những thay đổi liên quan đến bệnh tiểu đường đối với mô cương dương nam trong mô hình chuột gần giống với bệnh T2DM ở người và nghiên cứu vai trò cụ thể của caveolins trong lưu lượng máu dương vật và tưới máu vi mạch bằng cách sử dụng chuột thiếu hụt caveolin (Cav)-1 hoặc Cav-3. Phương pháp Chúng tôi đã sử dụng chuột đực loại hoang dã C57BL6 (nhóm đối chứng) và chuột thiếu hụt Cav-1 và Cav-3. T2DM được gây ra bằng cách sử dụng streptozotocin, tiếp theo là chế độ ăn nhiều chất béo trong 4 tháng. Biểu hiện dương vật của Cav-1, Cav-3 và enzyme tổng hợp NO từ niêm mạc nội mạch được xác định bằng phương pháp western blot, và hoạt động phosphodiesterase loại 5 được đo bằng [3H] guanosine monophosphate vòng làm chất nền. Đối với các nghiên cứu huy động huyết động, chuột KO Cav-1 và Cav-3 được gây mê, và lưu lượng máu dương vật (tốc độ tâm thu tối đa và tốc độ cuối tâm trương; milimét trên giây) được xác định bằng hệ thống siêu âm màu Doppler độ phân giải cao. Tưới máu vi tuần hoàn mô dương vật (đơn vị tưới máu tùy ý) được đo bằng hệ thống PeriCam PSI mới. Kết quả Từ các mô cương dương, Cav-1, Cav-3 và enzyme tổng hợp NO từ niêm mạc nội mạch được thu hoạch để nghiên cứu mô học, và hoạt động phosphodiesterase loại 5, cũng như các phép đo lưu lượng máu và tưới máu được đánh giá trong các nghiên cứu huy động huyết động trước và sau khi tiêm nội mạch prostaglandin E1 (50 ng). Thảo luận Trong chuột T2DM, chúng tôi quan sát thấy sự giảm biểu hiện protein dương vật của Cav-1 và Cav-3 cùng với sự tăng hoạt động phosphodiesterase loại 5. Phản ứng giảm đối với prostaglandin E1 trong tốc độ tâm thu tối đa (33 ± 4 mm/s ở chuột KO Cav-1 so với 62 ± 5 mm/s ở chuột đối chứng) và tưới máu (146 ± 12 AU ở chuột KO Cav-1 so với 256 ± 12 AU ở chuột đối chứng) được ghi nhận. Thay đổi huyết động học ở chuột KO Cav-3 không có ý nghĩa thống kê. Chuyển giao lâm sàng Kết quả của chúng tôi cung cấp những hiểu biết mới về cơ chế mức độ nghiêm trọng của rối loạn cương dương và phản ứng kém với liệu pháp điều trị mà có thể áp dụng cho bệnh nhân mắc T2DM. Điểm mạnh và hạn chế Việc sử dụng chuột KO và các kỹ thuật huy động huyết động học mới là những điểm mạnh. Một hạn chế là không có sự đánh giá trực tiếp về huyết động dương vật ở chuột T2DM. Kết luận Biểu hiện Cav-1 dương vật bị biến đổi trong chuột T2DM và huyết động dương vật bị suy giảm trong chuột KO Cav-1 gợi ý vai trò điều hòa của Cav-1 trong rối loạn cương dương liên quan đến bệnh tiểu đường.

Từ khóa


Tài liệu tham khảo

Penson, 2003, Do impotent men with diabetes have more severe erectile dysfunction and worse quality of life than the general population of impotent patients? Results from the Exploratory Comprehensive Evaluation of Erectile Dysfunction (ExCEED) database, Diabetes Care, 26, 1093, 10.2337/diacare.26.4.1093 Condorelli, 2013, Arterial erectile dysfunction: different severities of endothelial apoptosis between diabetic patients “responders” and “non responders” to sildenafil, Eur J Intern Med, 24, 234, 10.1016/j.ejim.2013.01.001 Dean, 2005, Physiology of penile erection and pathophysiology of erectile dysfunction, Urol Clin North Am, 32, 379, 10.1016/j.ucl.2005.08.007 Andersson, 2003, Erectile physiological and pathophysiological pathways involved in erectile dysfunction, J Urol, 170, S6 Burnett, 2002, Nitric oxide regulation of penile erection: biology and therapeutic implications, J Androl, 23, S20 Hurt, 2002, Akt-dependent phosphorylation of endothelial nitric-oxide synthase mediates penile erection, Proc Natl Acad Sci U S A, 99, 4061, 10.1073/pnas.052712499 Hsu, 2004, Anatomy of the human penis: the relationship of the architecture between skeletal and smooth muscles, J Androl, 25, 426 Castela, 2016, Molecular mechanisms associated with diabetic endothelial-erectile dysfunction, Nat Rev Urol, 13, 266, 10.1038/nrurol.2016.23 Patel, 2008, Caveolae as organizers of pharmacologically relevant signal transduction molecules, Annu Rev Pharmacol Toxicol, 48, 359, 10.1146/annurev.pharmtox.48.121506.124841 Shakirova, 2009, Impaired nerve-mediated relaxation of penile tissue from caveolin-1 deficient mice, Eur J Pharmacol, 602, 399, 10.1016/j.ejphar.2008.11.033 Linder, 2006, Penile erection requires association of soluble guanylyl cyclase with endothelial caveolin-1 in rat corpus cavernosum, Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, 290, R1302, 10.1152/ajpregu.00601.2005 Bakircioglu, 2001, Decreased trabecular smooth muscle and caveolin-1 expression in the penile tissue of aged rats, J Urol, 166, 734 Mahavadi, 2013, Increased PDE5 activity and decreased Rho kinase and PKC activities in colonic muscle from caveolin-1−/− mice impair the peristaltic reflex and propulsion, Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 305, G964, 10.1152/ajpgi.00165.2013 Gebska, 2011, Phosphodiesterase-5A (PDE5A) is localized to the endothelial caveolae and modulates NOS3 activity, Cardiovasc Res, 90, 353, 10.1093/cvr/cvq410 Ohsawa, 2006, Muscular atrophy of caveolin-3–deficient mice is rescued by myostatin inhibition, J Clin Invest, 116, 2924, 10.1172/JCI28520 Murray, 1992, Erectile and copulatory dysfunction in chronically diabetic BB/WOR rats, Am J Physiol Endocrinol Metab, 263, E151, 10.1152/ajpendo.1992.263.1.E151 Cassuto, 2014, Peroxynitrite disrupts endothelial caveolae leading to eNOS uncoupling and diminished flow-mediated dilation in coronary arterioles of diabetic patients, Diabetes, 63, 1381, 10.2337/db13-0577 Hagiwara, 2000, Caveolin-3 deficiency causes muscle degeneration in mice, Hum Mol Genet, 9, 3047, 10.1093/hmg/9.20.3047 Wilkes, 2004, Phosphodiesterase-5 inhibition synergizes rho-kinase antagonism and enhances erectile response in male hypertensive rats, Int J Impot Res, 16, 187, 10.1038/sj.ijir.3901149 Wang, 2014, Cardioprotective trafficking of caveolin to mitochondria is Gi-protein dependent, Anesthesiology, 121, 538, 10.1097/ALN.0000000000000295 Sikka, 2013, Standardization of vascular assessment of erectile dysfunction: standard operating procedures for duplex ultrasound, J Sex Med, 10, 120 Verri, 2015, The evaluation of penile microvascular endothelial function using laser speckle contrast imaging in healthy volunteers, Microvasc Res, 99, 96, 10.1016/j.mvr.2015.03.006 Skovso, 2014, Modeling type 2 diabetes in rats using high fat diet and streptozotocin, J Diabetes Investig, 5, 349, 10.1111/jdi.12235 Fricovsky, 2012, Excess protein O-GlcNAcylation and the progression of diabetic cardiomyopathy, Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol, 303, R689, 10.1152/ajpregu.00548.2011 Furman, 2015, Streptozotocin-induced diabetic models in mice and rats, Curr Protoc Pharmacol, 70, 5.47.1, 10.1002/0471141755.ph0547s70 Chitaley, 2009, Type 1 and type 2 diabetic-erectile dysfunction: same diagnosis (ICD-9), different disease?, J Sex Med, 6, 262 Xie, 2007, Mouse model of erectile dysfunction due to diet-induced diabetes mellitus, Urology, 70, 196, 10.1016/j.urology.2007.02.060 Luttrell, 2008, Erectile dysfunction in the type II diabetic db/db mouse: impaired venoocclusion with altered cavernosal vasoreactivity and matrix, Am J Physiol Heart Circ Physiol, 294, H2204, 10.1152/ajpheart.00027.2008 Wingard, 2007, Altered penile vascular reactivity and erection in the Zucker obese-diabetic rat, J Sex Med, 4, 348 Shin, 2014, Aberrant expression of Wnt family contributes to the pathogenesis of diabetes-induced erectile dysfunction, Andrology, 2, 107, 10.1111/j.2047-2927.2013.00162.x Woodman, 2004, Urogenital alterations in aged male caveolin-1 knockout mice, J Urol, 171, 950 Kendirci, 2007, The effect of vascular risk factors on penile vascular status in men with erectile dysfunction, J Urol, 178, 2516
Thông tin
Thông tin xuất bản

The Journal of Sexual Medicine

Tập 14

1177-1186

Thông tin tác giả