Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Kích hoạt tín hiệu GLP-1 và gastrin gây ra sự tái lập trình in vivo của các tế bào ngoại tiết tụy thành tế bào beta ở chuột
Tóm tắt
Việc chuyển đổi dòng tế bào không phải tế bào beta thành tế bào sản xuất insulin đã được đề xuất như một liệu pháp điều trị bệnh tiểu đường. Peptit tương tự glucagon-1 (GLP-1) và các dẫn xuất của nó có thể kích thích sự hình thành tế bào beta in vitro và mở rộng khối lượng tế bào beta in vivo, nhưng tín hiệu GLP-1 chưa được chứng minh là điều chỉnh quyết định số phận tế bào in vivo. Do đó, chúng tôi đã thử nghiệm ảnh hưởng của sự biểu hiện thụ thể GLP-1 (GLP1R) đến sự phân biệt tế bào beta in vivo. Những con chuột có biểu hiện quá mức GLP1R trong các tế bào ngoại tiết tụy được tạo ra nhờ tái tổ hợp trung gian Cre trong các tế bào biểu hiện vùng xác định giới tinh dục Y-box 9 (SOX9) và sau đó được điều trị bằng exendin-4 và/hoặc gastrin. Phân tích mô học được thực hiện để phát hiện việc tái lập trình tế bào từ dòng ngoại tiết thành tế bào sản xuất insulin. Trong khi không phát hiện tế bào beta mới được tạo ra ở những con chuột chỉ được điều trị bằng exendin-4, thì điều trị bằng gastrin chỉ làm tăng sự chuyển đổi các tế bào ngoại tiết thành tế bào sản xuất insulin. Hơn nữa, sự biểu hiện quá mức GLP1R, cùng với gastrin và exendin-4, đã cộng hưởng thúc đẩy sự hình thành tế bào beta, đi kèm với sự hình thành các cụm giống tiểu đảo. Những tế bào beta mới được tạo ra này biểu hiện các yếu tố phiên mã đặc hiệu cho tế bào beta, chẳng hạn như yếu tố hộp домашный 1 tụy và tá tràng (PDX1), yếu tố hộp NK6 1 (NKX6.1) và gen vị dứa gia đình A (MafA). Những con chuột này không cho thấy dấu hiệu mô học của viêm tụy hoặc dị dạng tụy ở các acini của chúng và có mức amylase huyết tương bình thường. Việc kích hoạt tín hiệu GLP-1 và gastrin kích thích sự hình thành tế bào beta trong dòng ngoại tiết mà không có những thay đổi có hại ở tụy, điều này có thể dẫn đến một liệu pháp tiềm năng để điều trị bệnh tiểu đường bằng cách tạo ra các tế bào beta thay thế.
Từ khóa
#GLP-1 #gastrin #tế bào beta #bệnh tiểu đường #tái lập trình tế bào #tế bào ngoại tiết tụy #chuộtTài liệu tham khảo
Zhou Q, Brown J, Kanarek A, Rajagopal J, Melton DA (2008) In vivo reprogramming of adult pancreatic exocrine cells to β-cells. Nature 455:627–632
Collombat P, Xu X, Ravassard P et al (2009) The ectopic expression of Pax4 in the mouse pancreas converts progenitor cells into α and subsequently β cells. Cell 138:449–462
Gu G, Dubauskaite J, Melton DA (2002) Direct evidence for the pancreatic lineage: NGN3+ cells are islet progenitors and are distinct from duct progenitors. Development 129:2447–2457
Gasa R, Mrejen C, Leachman N et al (2004) Proendocrine genes coordinate the pancreatic islet differentiation program in vitro. Proc Natl Acad Sci U S A 101:13245–13250
Miyatsuka T, Kaneto H, Shiraiwa T et al (2006) Persistent expression of PDX-1 in the pancreas causes acinar-to-ductal metaplasia through Stat3 activation. Genes Dev 20:1435–1440
Pagliuca FW, Melton DA (2013) How to make a functional β-cell. Development 140:2472–2483
Zhou J, Wang X, Pineyro MA, Egan JM (1999) Glucagon-like peptide 1 and exendin-4 convert pancreatic AR42J cells into glucagon- and insulin-producing cells. Diabetes 48:2358–2366
Suzuki A, Nakauchi H, Taniguchi H (2003) Glucagon-like peptide 1 (1-37) converts intestinal epithelial cells into insulin-producing cells. Proc Natl Acad Sci U S A 100:5034–5039
Yew KH, Prasadan KL, Preuett BL et al (2004) Interplay of glucagon-like peptide-1 and transforming growth factor-beta signaling in insulin-positive differentiation of AR42J cells. Diabetes 53:2824–2835
Tamaki M, Fujitani Y, Uchida T, Hirose T, Kawamori R, Watada H (2010) Combination treatment of db/db mice with exendin-4 and gastrin preserves β-cell mass by stimulating β-cell growth and differentiation. J Diabetes Investig 1:172–183
Fosgerau K, Jessen L, Lind Tolborg J et al (2013) The novel GLP-1-gastrin dual agonist, ZP3022, increases β-cell mass and prevents diabetes in db/db mice. Diabetes Obes Metab 15:62–71
Suarez-Pinzon WL, Power RF, Yan Y, Wasserfall C, Atkinson M, Rabinovitch A (2008) Combination therapy with glucagon-like peptide-1 and gastrin restores normoglycemia in diabetic NOD mice. Diabetes 57:3281–3288
Baeyens L, Lemper M, Leuckx G et al (2014) Transient cytokine treatment induces acinar cell reprogramming and regenerates functional beta cell mass in diabetic mice. Nat Biotechnol 32:76–83
Gier B, Matveyenko AV, Kirakossian D, Dawson D, Dry SM, Butler PC (2012) Chronic GLP-1 receptor activation by exendin-4 induces expansion of pancreatic duct glands in rats and accelerates formation of dysplastic lesions and chronic pancreatitis in the KrasG12D mouse model. Diabetes 61:1250–1262
Butler PC, Elashoff M, Elashoff R, Gale EA (2013) A critical analysis of the clinical use of incretin-based therapies: are the GLP-1 therapies safe? Diabetes Care 36:2118–2125
Li L, Shen J, Bala MM et al (2014) Incretin treatment and risk of pancreatitis in patients with type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis of randomised and non-randomised studies. BMJ 348:g2366
Soriano P (1999) Generalized lacZ expression with the ROSA26 Cre reporter strain. Nat Genet 21:70–71
Furuyama K, Kawaguchi Y, Akiyama H et al (2011) Continuous cell supply from a Sox9-expressing progenitor zone in adult liver, exocrine pancreas and intestine. Nat Genet 43:34–41
Miyatsuka T, Li Z, German MS (2009) Chronology of islet differentiation revealed by temporal cell labeling. Diabetes 58:1863–1868
Araki K, Araki M, Miyazaki J, Vassalli P (1995) Site-specific recombination of a transgene in fertilized eggs by transient expression of Cre recombinase. Proc Natl Acad Sci U S A 92:160–164
Miyatsuka T, Kosaka Y, Kim H, German MS (2011) Neurogenin3 inhibits proliferation in endocrine progenitors by inducing Cdkn1a. Proc Natl Acad Sci U S A 108:185–190
Schwitzgebel VM, Scheel DW, Conners JR et al (2000) Expression of neurogenin3 reveals an islet cell precursor population in the pancreas. Development 127:3533–3542
Pyke C, Heller RS, Kirk RK et al (2014) GLP-1 receptor localization in monkey and human tissue: novel distribution revealed with extensively validated monoclonal antibody. Endocrinology 155:1280–1290
Miyatsuka T, Matsuoka TA, Sasaki S et al (2014) Chronological analysis with fluorescent timer reveals unique features of newly generated β-cells. Diabetes 63:3388–3393
Xu G, Stoffers DA, Habener JF, Bonner-Weir S (1999) Exendin-4 stimulates both beta-cell replication and neogenesis, resulting in increased beta-cell mass and improved glucose tolerance in diabetic rats. Diabetes 48:2270–2276
Stoffers DA, Kieffer TJ, Hussain MA et al (2000) Insulinotropic glucagon-like peptide 1 agonists stimulate expression of homeodomain protein IDX-1 and increase islet size in mouse pancreas. Diabetes 49:741–748
Brand SJ, Fuller PJ (1988) Differential gastrin gene expression in rat gastrointestinal tract and pancreas during neonatal development. J Biol Chem 263:5341–5347
Suissa Y, Magenheim J, Stolovich-Rain M et al (2013) Gastrin: a distinct fate of neurogenin3 positive progenitor cells in the embryonic pancreas. PLoS One 8, e70397
Sander M, Sussel L, Conners J et al (2000) Homeobox gene Nkx6.1 lies downstream of Nkx2.2 in the major pathway of β-cell formation in the pancreas. Development 127:5533–5540
Matsuoka TA, Artner I, Henderson E, Means A, Sander M, Stein R (2004) The MafA transcription factor appears to be responsible for tissue-specific expression of insulin. Proc Natl Acad Sci U S A 101:2930–2933
Olbrot M, Rud J, Moss LG, Sharma A (2002) Identification of beta-cell-specific insulin gene transcription factor RIPE3b1 as mammalian MafA. Proc Natl Acad Sci U S A 99:6737–6742
Kataoka K, Han SI, Shioda S, Hirai M, Nishizawa M, Handa H (2002) MafA is a glucose-regulated and pancreatic β-cell-specific transcriptional activator for the insulin gene. J Biol Chem 277:49903–49910
Matsuoka TA, Zhao L, Artner I et al (2003) Members of the large Maf transcription family regulate insulin gene transcription in islet β cells. Mol Cell Biol 23:6049–6062
Nyborg NC, Mølck AM, Madsen LW, Knudsen LB (2012) The human GLP-1 analog liraglutide and the pancreas: evidence for the absence of structural pancreatic changes in three species. Diabetes 61:1243–1249
Chadwick KD, Fletcher AM, Parrula MC et al (2014) Occurrence of spontaneous pancreatic lesions in normal and diabetic rats: a potential confounding factor in the nonclinical assessment of GLP-1-based therapies. Diabetes 63:1303–1314
Egan AG, Blind E, Dunder K et al (2014) Pancreatic safety of incretin-based drugs—FDA and EMA assessment. N Engl J Med 370:794–797
Cockell M, Stolarczyk D, Frutiger S, Hughes GJ, Hagenbüchle O, Wellauer PK (1995) Binding sites for hepatocyte nuclear factor 3β or 3γ and pancreas transcription factor 1 are required for efficient expression of the gene encoding pancreatic α-amylase. Mol Cell Biol 15:1933–1941
Rose SD, Swift GH, Peyton MJ, Hammer RE, MacDonald RJ (2001) The role of PTF1-P48 in pancreatic acinar gene expression. J Biol Chem 276:44018–44026
Rooman I, Lardon J, Bouwens L (2002) Gastrin stimulates β-cell neogenesis and increases islet mass from transdifferentiated but not from normal exocrine pancreas tissue. Diabetes 51:686–690
Campbell JE, Drucker DJ (2013) Pharmacology, physiology, and mechanisms of incretin hormone action. Cell Metab 17:819–837
Wang TC, Bonner-Weir S, Oates PS et al (1993) Pancreatic gastrin stimulates islet differentiation of transforming growth factor alpha-induced ductular precursor cells. J Clin Invest 92:1349–1356
Brand SJ, Tagerud S, Lambert P et al (2002) Pharmacological treatment of chronic diabetes by stimulating pancreatic β-cell regeneration with systemic co-administration of EGF and gastrin. Pharmacol Toxicol 91:414–420
Rooman I, Bouwens L (2004) Combined gastrin and epidermal growth factor treatment induces islet regeneration and restores normoglycaemia in C57Bl6/J mice treated with alloxan. Diabetologia 47:259–265
Suarez-Pinzon WL, Lakey JR, Brand SJ, Rabinovitch A (2005) Combination therapy with epidermal growth factor and gastrin induces neogenesis of human islet β-cells from pancreatic duct cells and an increase in functional β-cell mass. J Clin Endocrinol Metab 90:3401–3409
Suarez-Pinzon WL, Yan Y, Power R, Brand SJ, Rabinovitch A (2005) Combination therapy with epidermal growth factor and gastrin increases β-cell mass and reverses hyperglycemia in diabetic NOD mice. Diabetes 54:2596–2601
Griffin KJ, Thompson PA, Gottschalk M, Kyllo JH, Rabinovitch A (2014) Combination therapy with sitagliptin and lansoprazole in patients with recent-onset type 1 diabetes (REPAIR-T1D): 12-month results of a multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2:710–718
Pan FC, Bankaitis ED, Boyer D et al (2013) Spatiotemporal patterns of multipotentiality in Ptf1a-expressing cells during pancreas organogenesis and injury-induced facultative restoration. Development 140:751–764
Desai BM, Oliver-Krasinski J, de Leon DD et al (2007) Preexisting pancreatic acinar cells contribute to acinar cell, but not islet β cell, regeneration. J Clin Invest 117:971–977
De Marinis YZ, Salehi A, Ward CE et al (2010) GLP-1 inhibits and adrenaline stimulates glucagon release by differential modulation of N- and L-type Ca2+ channel-dependent exocytosis. Cell Metab 11:543–553
Nauck MA, Friedrich N (2013) Do GLP-1-based therapies increase cancer risk? Diabetes Care 36(Suppl 2):S245–S252