Tích lũy 3-hydroxytetradecenoic acid: Nguyên nhân hay hệ quả của sự suy giảm sinh năng lượng ở tế bào β tụy do glucolipotoxic?

Mục tiêu: Tăng đường huyết và lipid máu cao được cho là nguyên nhân kích thích dẫn đến tổn thương tế bào β trong bệnh tiểu đường típ 2 (T2DM) như là kết quả của một quá trình được gọi là "glucolipotoxicity". Tại đây, chúng tôi đã thử nghiệm xem liệu sinh lý bệnh glucolipotoxic có phải do năng lượng sinh học bị rối loạn hay không bằng cách sử dụng các tiểu đảo trong môi trường nuôi cấy. Phương pháp: Bài tiết insulin, hô hấp, sản xuất ATP, hồ sơ chuyển hóa axit béo (FA) và biểu hiện gen được xác định trong các tiểu đảo bị cô lập được xử lý dưới điều kiện nuôi cấy glucolipotoxic. Kết quả: Theo thời gian, sự tiếp xúc kéo dài của các tiểu đảo chuột với FA và glucose dẫn đến sự thất bại sinh năng lượng và giảm bài tiết insulin khi được kích thích bởi glucose hoặc các axit amin. Các tiểu đảo tiếp xúc với các điều kiện glucolipotoxic cho thấy sự thay đổi lưỡng pha của tỷ lệ tiêu thụ oxy (OCR): một sự gia tăng ban đầu trong cơ sở và Vmax của OCR sau 3 ngày, tiếp theo là sự giảm cơ sở và OCR kích thích bởi glucose sau 5 ngày. Những thay đổi này liên quan đến mức ATP của tiểu đảo thấp hơn, sản xuất ATP bị suy giảm do glucose, một xu hướng về giảm lượng DNA ty thể và giảm biểu hiện yếu tố phiên mã ty thể A (Tfam). Chúng tôi phát hiện sự tích lũy của các este carnitine của 3-hydroxytetradecanoic acid, đặc biệt là 3-hydroxytetradecenoyl-carnitine. Kết luận: Trong khi các chất chuyển hóa FA dài chuỗi 3-hydroxyl hóa được biết đến là có khả năng tạo rời rạc các ty thể trong tim và não, chúng tôi đề xuất rằng dưới điều kiện glucolipotoxic, các FA dài chuỗi chưa bão hòa hydroxyl hóa tích lũy, làm rời rạc và cuối cùng ức chế hô hấp của tế bào β. Điều này dẫn đến sự suy giảm chậm của chức năng ty thể tiến triển thành sự thất bại sinh năng lượng tế bào β.