Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Sự phong phú của các biến thể lâm sàng trong các exon được bao gồm trong nhiều bản sao
Tóm tắt
Các nghiên cứu trước đây chỉ ra rằng cường độ áp lực chọn lọc trong các exon cấu trúc là cao hơn so với các exon được cắt ghép thay thế. Cường độ chọn lọc cũng cho thấy rằng nó phụ thuộc vào mức độ bao gồm của các exon: số lượng các bản sao bao gồm một exon. Ở đây, chúng tôi đã kiểm tra cách sự khác biệt về áp lực chọn lọc ảnh hưởng đến các mẫu biến thể lâm sàng trong các exon của con người. Phân tích của chúng tôi tiết lộ sự liên quan tích cực giữa mức độ bao gồm exon và sự phong phú của các biến thể gây bệnh. Tỷ lệ các biến thể gây bệnh trong các exon được bao gồm trong > 10 bản sao cao gấp 6,8 lần so với những exons chỉ được bao gồm trong một bản sao. Điều này gợi ý rằng các đột biến xảy ra trong các exon được bao gồm trong nhiều bản sao có hại hơn so với những đột biến có mặt trong các exon chỉ được bao gồm trong một bản sao. Các phát hiện của nghiên cứu này nhấn mạnh rằng mức độ bao gồm exon có thể được sử dụng để dự đoán các đột biến liên quan đến bệnh tật.
Từ khóa
#biến thể lâm sàng #exon #áp lực chọn lọc #cắt ghép thay thế #đột biến gây bệnhTài liệu tham khảo
Manolio TA. Genomewide association studies and assessment of the risk of disease. N Engl J Med. 2010;363:166–76.
Adzhubei IA, Schmidt S, Peshkin L, Ramensky VE, Gerasimova A, Bork P, et al. A method and server for predicting damaging missense mutations. Nat Methods. 2010;7:248–9.
Cooper GM, Goode DL, Ng SB, Sidow A, Bamshad MJ, Shendure J, et al. Single-nucleotide evolutionary constraint scores highlight disease-causing mutations. Nat Methods. 2010;7:250–1.
Cooper GM, Stone EA, Asimenos G, Program NCS, Green ED, Batzoglou S, et al. Distribution and intensity of constraint in mammalian genomic sequence. Genome Res. 2005;15:901–13.
Kircher M, Witten DM, Jain P, O’Roak BJ, Cooper GM, Shendure J. A general framework for estimating the relative pathogenicity of human genetic variants. Nat Genet. 2014;46:310–5.
Ng PC, Henikoff SSIFT. Predicting amino acid changes that affect protein function. Nucleic Acids Res. 2003;31:3812–4.
Schwarz JM, Cooper DN, Schuelke M, Seelow D. MutationTaster2: mutation prediction for the deep-sequencing age. Nat Methods. 2014;11:361–2.
Chen FC, Wang SS, Chen CJ, Li WH, Chuang TJ. Alternatively and constitutively spliced exons are subject to different evolutionary forces. Mol Biol Evol. 2006;23:675–82.
Xing Y, Lee C. Evidence of functional selection pressure for alternative splicing events that accelerate evolution of protein subsequences. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102:13526–31.
Uddin M, Tammimies K, Pellecchia G, Alipanahi B, Hu P, Wang Z, et al. Brain-expressed exons under purifying selection are enriched for de novo mutations in autism spectrum disorder. Nat Genet. 2014;46:742–7.
Kimura M. A simple method for estimating evolutionary rates of base substitutions through comparative studies of nucleotide sequences. J Mol Evol. 1980;16:111–20.
Adzhubei I, Jordan DM, Sunyaev SR. Predicting functional effect of human missense mutations using PolyPhen-2. Curr Protoc Hum Genet. 2013;76:7.20.1–7.20.41.
Landrum MJ, Lee JM, Riley GR, Jang W, Rubinstein WS, Church DM, et al. ClinVar: public archive of relationships among sequence variation and human phenotype. Nucleic Acids Res. 2014;42:D980–5.
Subramanian S. The abundance of deleterious polymorphisms in humans. Genetics. 2012;190:1579–83.