Tóm tắt 14719: Phosphorylation ERK5 S496, không phải là kích hoạt kinase ERK5, thúc đẩy sự tăng trưởng tế bào liên quan đến lão hóa (sacg) và tình trạng viêm của tế bào tủy xương cũng như xơ vữa động mạch thông qua việc điều chỉnh SUMOylation tại một vị trí mới (k518) trên Nrf2 và thụ thể Aryl Hydrocarbon

Sự lão hóa do các stress khác nhau gây ra đã lập trình lại các tế bào ung thư để có được sự tăng trưởng tế bào liên quan đến lão hóa (SA) (SACG), cho phép chúng thoát khỏi tình trạng ngưng trệ chu kỳ tế bào do lão hóa với tiềm năng tăng trưởng cao hơn. ERK5 là một kinase nhân đôi - yếu tố phiên mã, có một miền kinase ở đầu N và các miền transactivation ở nửa cuối C. Dữ liệu gần đây đã đặt ra những câu hỏi về vai trò chức năng của các chất ức chế kinase ERK5 trong ung thư và các bệnh viêm. Chúng tôi đã nhằm mục đích điều tra cách mà ERK5 lập trình lại các tế bào tủy xương (MC) đến kiểu hình tiết ra SA (SASP) và SACG, dẫn đến bệnh xơ vữa động mạch (AthS). AthS đã bị ức chế ở chuột knock-in ERK5 S496A (KI). Phân tích đơn bào về p53 và Ki67 bằng phương pháp hình ảnh tế bào khối cho thấy ba nhóm MC với các mô hình biểu hiện p53 và Ki67 khác nhau trong mảng bám. Một nhóm cho thấy p53 và Ki67 được đồng biểu hiện theo hình thức tuyến tính, gợi ý rằng nhóm tế bào này đã thoát khỏi tác động ức chế tăng trưởng của p53, được biết đến như một dấu hiệu lão hóa. % của các tế bào ERK5 S496A KI trong nhóm này thấp hơn đáng kể so với kiểu hình hoang dã (WT). Ngoài ra, chúng tôi đã phát hiện sự gia tăng SA β-gal (SAβ-gal) ⁺ Ki67 ⁺ và 53BP1 ⁺ Ki67 ⁺ trong đại thực bào từ tủy xương (BMDMs) được lấy từ chuột WT bị tăng cholesterol (H-chol), gợi ý rằng MC SACG do H-chol gây ra. MC SACG đã bị ức chế đáng kể ở chuột ERK5 S496A KI, hỗ trợ vai trò của phosphoryl hóa ERK5 S496 đối với SACG. Phân tích trình tự RNA đã xác định sự kích thích AHR phụ thuộc vào phosphoryl hóa ERK5 S496 bởi H-chol, và việc thiếu AHR đã ức chế đáng kể SACG. Chúng tôi cũng phát hiện ra tác động quan trọng của phosphoryl hóa ERK5 S496 lên SUMOylation tại một vị trí mới của NRF2 (tức là K518), điều này đã ức chế hoạt động phiên mã của NRF2 mà không ảnh hưởng đến hoạt động kinase ERK5 và gây đối kháng với tình trạng SASP gây ra bởi LDL oxi hóa (oxLDL). Các chất ức chế kinase ERK5 cụ thể (AX15836 và XMD8-92) đã ức chế phosphoryl hóa ERK5 S496 do oxLDL gây ra, cho thấy rằng phosphoryl hóa ERK5 S496 tham gia ít nhất một phần trong các tác động của những chất ức chế này. Chúng tôi đã phát hiện ra một cơ chế mới trong đó phosphoryl hóa ERK5 S496 trực tiếp ức chế hoạt động của NRF2 bằng cách tăng cường SUMOylation NRF2 K518 và kích thích AHR, từ đó thúc đẩy SACG và AthS.