Hoạt Tính Khôi Phục Đề Kháng AZD9291 Của Một Tác Nhân Nano Nhạy Cảm pH Được Tải Kép Chloroquine Và Ức Chế FGFR1 Trong Ung Thư Phổi Phi Nhỏ Tế Bào

Advanced Science - Tập 8 Số 2 - 2021
Yu Gu1,2, Songtao Lai1,2, Yang Dong3, Hao Fu3, Liwei Song4, Tianxiang Chen4, Yourong Duan3, Zhen Zhang1,2
1Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China
2Department of Radiation Oncology, Fudan University Shanghai Cancer Center, Shanghai 200032, China
3State Key Laboratory of Oncogenes and Related Genes, Shanghai Cancer Institute, Renji Hospital, School of Medicine, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai, 200032, China
4Shanghai Lung Cancer Center, Shanghai Chest Hospital, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai, 200030, China

Tóm tắt

Tóm tắtAZD9291 có thể kéo dài thời gian sống cho bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC) một cách hiệu quả. Tuy nhiên, cơ chế của sự đề kháng thuốc thu được của nó vẫn còn chưa rõ ràng. Nghiên cứu này cho thấy rằng cả con đường tự thực bào và con đường tín hiệu thụ thể yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi 1 đều được kích hoạt trong NSCLC kháng AZD9291, và việc ức chế chúng bằng chloroquine (CQ) và PD173074 có thể đồng thời đảo ngược sự đề kháng AZD9291. Tại đây, một loại hạt nano nhạy cảm pH được đồng tải CQ và PD173074 có tên CP@NP‐cRGD đã được phát triển để đảo ngược sự đề kháng AZD9291 trong NSCLC. CP@NP‐cRGD có tỷ lệ bao phủ cao và độ ổn định tốt, đồng thời có thể ngăn chặn hiệu quả sự phân hủy của thuốc trong quá trình tuần hoàn. CP@NP‐cRGD có khả năng nhắm tới các tế bào khối u thông qua hiệu ứng thẩm thấu và giữ lại cải thiện cùng với peptide cRGD. Vỏ CaP nhạy cảm pH có thể giúp thoát khỏi lysosome và sau đó giải phóng thuốc liên tục. Sự kết hợp của CP@NP‐cRGD và AZD9291 đã làm gia tăng đáng kể tỷ lệ apoptosis, nhiều giai đoạn ngừng lại G0/G1 hơn, và giảm sự phát triển của các dòng tế bào kháng bằng cách giảm biểu hiện p‐ERK1/2 trong môi trường ống nghiệm. CQ trong CP@NP‐cRGD có thể chặn đứng quá trình tự thực bào bảo vệ do cả AZD9291 và PD173074 gây ra. CP@NP‐cRGD kết hợp với AZD9291 cho thấy khả năng tích tụ khối u đầy đủ, độc tính thấp và hiệu quả chống khối u tuyệt vời trên chuột nude. Nó cung cấp một loại hạt nano đa chức năng mới để vượt qua sự đề kháng AZD9291 cho các ứng dụng lâm sàng tiềm năng.

Từ khóa


Tài liệu tham khảo

10.1016/S0140-6736(13)62159-5

10.3322/caac.21349

10.1126/science.1099314

10.1093/jnci/djw279

10.1200/JCO.2012.44.2806

10.1200/JCO.2005.05.4692

10.1016/S1470-2045(13)70604-1

10.1200/JCO.2011.40.1315

10.1038/nm.3854

10.1056/NEJMoa1913662

10.1186/s12943-018-0777-1

10.1056/NEJMoa1612674

10.1056/NEJMoa1713137

10.1093/annonc/mdx704

10.1186/s12943-018-0778-0

10.1158/1078-0432.CCR-18-1542

10.1158/0008-5472.CAN-19-3819

10.1186/s12943-018-0793-1

10.1158/1078-0432.CCR-12-2246

10.1158/2159-8290.CD-12-0108

10.1016/j.cell.2011.10.026

10.3390/ijms18061279

10.1080/15548627.2018.1450020

10.1186/s12936-016-1391-6

10.1158/0008-5472.CAN-12-2464

10.1038/nchem.1961

10.1038/cddis.2013.350

10.1016/j.ejphar.2009.06.063

10.1158/1078-0432.CCR-10-2634

10.1007/s00280-017-3446-y

10.7326/0003-4819-144-5-200603070-00008

10.4161/mco.29911

10.1158/0008-5472.CAN-04-3388

10.1126/science.1141478

Guix M., 2008, J. Clin. Invest., 118, 2609

10.1038/nrc2780

10.7150/ijbs.24739

Luo H., 2018, Oncol. Rep., 39, 2270

10.18632/oncotarget.26622

10.1158/1541-7786.MCR-12-0652

10.18632/oncotarget.1866

10.1038/oncsis.2013.4

10.1038/oncsis.2017.17

10.3389/fphar.2019.01533

10.1161/CIRCRESAHA.111.255950

10.1074/jbc.RA118.002293

10.1016/j.ijrobp.2020.03.040

Chen Y., 2016, Biochem. Biophys. Res. Commun., 474, 17

10.1016/j.cell.2012.02.015

10.1038/s41568-018-0038-z

10.1016/j.biomaterials.2019.01.025

10.3109/1061186X.2014.997735

10.1186/s13046-017-0534-0

Ahmad K., 2019, Semin. Cancer Biol.

10.1021/acsami.9b12140

10.3892/mmr.2012.1071

10.3390/ijms19082350

10.1038/s41388-018-0311-3

10.1038/onc.2014.454

10.1038/s41556-018-0201-5

10.3322/caac.21492

10.1002/cncr.32810

10.1016/j.jtho.2017.08.006

10.1016/S1470-2045(19)30785-5

10.1158/2159-8290.CD-18-1022

10.1016/j.canlet.2011.07.002

10.1016/j.jtho.2020.01.015

10.1016/j.tips.2016.10.003

10.1097/JTO.0000000000000688

10.1016/j.ccr.2014.06.025

10.1016/j.actbio.2018.06.034

10.1016/j.actbio.2008.09.009

10.1016/j.ophtha.2016.01.058

10.1007/s40264-018-0689-4

10.1177/0961203396005001041

10.1111/1759-7714.13032

10.1080/15548627.2017.1320634

Thông tin
Thông tin xuất bản

Advanced Science

Tập 8 Số 2

Thông tin tác giả