Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
ADAMTS13 và các biến thể của nó thúc đẩy sự hình thành mạch máu thông qua việc gia tăng biểu hiện VEGF và VEGFR2
Tóm tắt
Sự thiếu hụt nghiêm trọng ADAMTS13 trong huyết tương dẫn đến rối loạn lâm sàng bệnh purpura thrombocytopenic huyết khối. Tuy nhiên, các vai trò bệnh lý tiềm ẩn khác của ADAMTS13 trong sinh học tế bào nội mô vẫn chưa được khám phá. Mục tiêu của nghiên cứu này là hiểu các con đường hình thành mạch mà ADAMTS13 kích hoạt và xác định các thành phần cấu trúc quan trọng của ADAMTS13 kích thích sự hình thành mạch. Việc ủ tế bào nội mô tĩnh mạch rốn người (HUVEC) với 150 ng/mL (1 nM) ADAMTS13 tái tổ hợp của con người đã kích thích biểu hiện VEGF tăng lên 53% và làm tăng mRNA VEGF hơn sáu lần, cả hai đều diễn ra trong vòng 10 phút; mức VEGF đo được liên tục giảm trong suốt 2 giờ, như được thể hiện qua phương pháp Western blot và ELISA. Sự phosphoryl hóa VEGFR2 đã được tăng cường đáng kể trong HUVEC sau khi ủ với ADAMTS13 (1 nM). Phân tích cấu trúc–chức năng cho thấy rằng một biến thể ADAMTS13 chứa các đoạn lặp thrombospondin loại 1 (TSP1) từ 2–8 (TSP1 2–8), TSP1 2–8 cộng với miền CUB (TSP1 2–8 cộng với CUB), hoặc TSP1 từ 5–8 lặp cộng với miền CUB (TSP1 5–8 cộng với CUB) đã làm tăng sự phát triển của HUVEC lên 41–54% so với các mẫu kiểm soát EBM-2. Các bài kiểm tra hóa hướng động cũng cho thấy rằng các miền TSP1 của ADAMTS13 đã làm tăng sự di cư của HUVEC lên 2,65 lần. Việc ủ HUVEC với cả hai biến thể ADAMTS13 chứa các đoạn lặp TSP1 và anti-VEGF IgG đã làm mất đi hiệu ứng tăng cường của ADAMTS13 đối với sự phát triển, di cư và phosphoryl hóa VEGFR2. Kết luận, sự hình thành mạch do ADAMTS13 gây ra ở tế bào nội mô xảy ra thông qua việc gia tăng biểu hiện VEGF và phosphoryl hóa VEGFR2. Hoạt động hình thành mạch này phụ thuộc vào các đoạn lặp TSP1 ở đầu C của ADAMTS13.
Từ khóa
#ADAMTS13 #angiogenesis #VEGF #VEGFR2 #endothelial cellsTài liệu tham khảo
Furlan M, Robles R, Lammle B (1996) Partial purification and characterization of a protease from human plasma cleaving von Willebrand factor to fragments produced by in vivo proteolysis. Blood 87:4223–4234
Tsai H-M (1996) Physiologic cleavage of von Willebrand factor by a plasma protease is dependent on its conformation and requires calcium ion. Blood 87:4235–4244
Green D, Muller H (1978) Platelet-binding of the von Willebrand factor. Thromb Haemost 39:689–694
Senogles S, Nelsestuen G (1983) Von Willebrand factor. A protein which binds at the cell surface interface between platelets. J Biol Chem 258:12327–12333
Sadler J (2008) Von Willebrand factor, ADAMTS13, and thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood 112:11–18
Tao Z, Want Y, Choi H et al (2005) Cleavage of ultralarge multimers of von Willebrand factor by C-terminus-truncated mutants of ADAMTS-13 under flow. Blood 106:141–143
Xiao J, Jin S, Xue J et al (2011) Essential domains of a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin type 1 repeats-13 metalloprotease required for modulation of arterial thrombosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 31:2261–2269
Zhou W, Inada M, Lee T et al (2005) ADAMTS13 is expressed in hepatic stellate cells. Lab Invest 85:780–788
Kling S, Judd CA, Warner KB, Rodgers GM (2008) Regulation of ADAMTS13 expression in proliferating human umbilical vein endothelial cells. Pathophysiol Haemost Thromb 36:233–240
Tati R, Kristoffersson A, Ståhl A et al (2011) Phenotypic expression of ADAMTS13 in glomerular endothelial cells. PLoS ONE 6:e21587
Turner N, Nolasco L, Tao Z et al (2006) Human endothelial cells synthesize and release ADAMTS-13. J Thromb Haemost 4:1396–1404
Zheng X, Chung D, Takayama T et al (2001) Structure of von Willebrand factor-cleaving protease (ADAMTS13), a metalloprotease involved in thrombotic thrombocytopenic purpura. J Biol Chem 276:41059–41063
Shomron N, Hamasaki-Katagirl N, Hunt R et al (2010) A splice variant of ADAMTS13 is expressed in human hepatic stellate cells and cancerous tissues. Thromb Haemost 104:531–535
Luque A, Carpizo D, Iruela-Arispe M et al (2003) ADAMTS1/METH1 inhibits endothelial cell proliferation by direct binding and sequestration of VEGF165. J Biol Chem 278:23656–23665
Dubail J, Kesteloot F, Deroanne C et al (2010) ADAMTS-2 functions as anti-angiogenic and anti-tumoral molecule independently of its catalytic activity. Cell Mol Life Sci 67:4213–4232
Hsu Y, Staton C, Cross N et al (2012) Anti-angiogenic properties of ADAMTS-4 in vitro. Int J Exp Pathol 93:70–77
Kumar S, Sharghi-Namini S, Rao N et al (2012) ADAMTS5 functions as an anti-angiogenic and anti-tumorigenic protein independent of its proteoglycanase activity. Am J Pathol 181:1056–1068
Koo B, Coe D, Dixon L et al (2010) ADAMTS9 is a cell-autonomously acting, anti-angiogenic metalloprotease expressed by microvascular endothelial cells. Am J Pathol 176:1494–1504
El Hour M, Moncada-Pazos A, Blacher S et al (2010) Higher sensitivity of Adamts12-deficient mice to tumor growth and angiogenesis. Oncogene 29:3025–3032
Liu Y, Xu Y, Yu Q (2006) Full-length ADAMTS-1 and the ADAMTS-1 fragments display pro- and antimetastatic activity, respectively. Oncogene 25:2452–2467
Lee M, Rodansky E, Smith J et al (2012) ADAMTS13 promotes angiogenesis and modulates VEGF-induced angiogenesis. Microvasc Res 84:109–115
Pfaffl MW (2001) A new mathematical model for relative quantification in real-time RT-PCR. Nucleic Acids Res 29:E45
Bonnefoy A, Daenens K, Feys HB et al (2006) Thrombospondin-1 controls vascular platelet recruitment and thombus adherence in mice by protecting (sub)endothelial VWF from cleavage by ADAMTS13. Blood 107:955–964
Wang A, Liu F, Dong N et al (2010) Thrombospondin-1 and ADAMTS13 competitively bind to VWF A2 and A3 domains in vitro. Thromb Res 126:e260–e265
Kaur S, Martin-Manso G, Pendrak ML et al (2010) Thrombospondin-1 inhibits VEGF receptor-2 signaling by disrupting its association with CD47. J Biol Chem 285:38923–38932
Tauch R, Imagama S, Ohgomori T et al (2012) ADAMTS-13 is produced by glial cells and upregulated after spinal cord injury. Neurosci Lett 517:1–6
Taraboletti G, Morbidelli L, Donnini S et al (2000) The heparin binding 25 kDa fragment of thrombospondin-1 promotes angiogenesis and modulates gelatinase and TIMP-2 production in endothelial cells. FASEB J 14:1674–1676
Starke R, Ferraro F, Paschalaki KE et al (2011) Endothelial von Willebrand factor regulates angiogenesis. Blood 117:1071–1080