Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Nghiên cứu giai đoạn Ib về liều tăng dần nhiều lần đánh giá an toàn, dược động học và phản ứng lâm sàng sớm của brodalumab, một kháng thể chống IL-17R ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp kháng methotrexate
Tóm tắt
Mục tiêu của nghiên cứu này là đánh giá an toàn, dược động học và phản ứng lâm sàng của brodalumab (AMG 827), một kháng thể đơn dòng chống thụ thể IL-17 A ở người (IL-17RA) trên những bệnh nhân bị viêm khớp dạng thấp (RA) vừa đến nặng. Nghiên cứu giai đoạn Ib này, được ngẫu nhiên, kiểm soát giả dược, mù đôi với nhiều liều tăng dần đã tuyển chọn những bệnh nhân có RA vừa đến nặng (≥6/66 khớp sưng và ≥8/68 khớp đau). Các bệnh nhân được ngẫu nhiên theo tỷ lệ 3:1 để nhận brodalumab (50 mg, 140 mg, hoặc 210 mg tiêm dưới da mỗi hai tuần cho 6 liều mỗi nhóm; hoặc 420 mg hoặc 700 mg tiêm tĩnh mạch mỗi 4 tuần cho hai liều mỗi nhóm) hoặc giả dược. Các chỉ tiêu chính bao gồm tỷ lệ sự kiện bất lợi (AE) và dược động học. Các chỉ tiêu khám phá bao gồm dược động lực học và sự cải thiện trong các chỉ số lâm sàng của RA. Bốn mươi người đã được ngẫu nhiên vào sản phẩm nghiên cứu; một người đã ngừng tham gia do tình trạng RA trở nặng (giả dược). Nghiên cứu này không được thiết kế để đánh giá hiệu quả. Các AE đã được báo cáo bởi 70% (7/10) bệnh nhân nhận giả dược và 77% (22/30) bệnh nhân nhận brodalumab. Ba AE nghiêm trọng đã được báo cáo ở hai bệnh nhân; không có nhiễm trùng cơ hội nào xảy ra. Điều trị bằng brodalumab đã dẫn đến ức chế tín hiệu thụ thể IL-17 và sự có mặt của thụ thể trên bạch cầu lưu hành. Không có tác động điều trị nào được phát hiện với các biện pháp cá nhân về hoạt động bệnh của RA. Vào ngày 85 (tuần thứ 13), 37% (11/30) bệnh nhân nhận brodalumab và 22% (2/9) bệnh nhân nhận giả dược đạt ACR20; 7% (2/30) bệnh nhân nhận brodalumab và 11% (1/9) bệnh nhân nhận giả dược đạt ACR50; và 0% (0/30) bệnh nhân nhận brodalumab và 0% (0/9) bệnh nhân nhận giả dược đạt ACR70. Việc sử dụng nhiều liều brodalumab được dung nạp ở những bệnh nhân có RA hoạt động. Không có bằng chứng về phản ứng lâm sàng với brodalumab ở các bệnh nhân RA. ClinicalTrials.gov,
NCT00771030
Từ khóa
#brodalumab #viêm khớp dạng thấp #kháng thể đơn dòng #dược động học #phản ứng lâm sàng #sự kiện bất lợiTài liệu tham khảo
McInnes IB, Schett G: The pathogenesis of rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2011, 365: 2205-2219. 10.1056/NEJMra1004965.
Daikh DI, St Clair EW: Updated recommendations for the treatment of rheumatoid arthritis: another step on a long road. Arthritis Care Res. 2012, 64: 648-651. 10.1002/acr.21659.
Singh JA, Furst DE, Bharat A, Curtis JR, Kavanaugh AF, Kremer JM, Moreland LW, O’Dell J, Winthrop KL, Beukelman T, Bridges SL, Chatham WW, Paulus HE, Suarez-Almazor M, Bombardier C, Dougados M, Khanna D, King CM, Leong AL, Matteson EL, Schousboe JT, Moynihan E, Kolba KS, Jain A, Volkmann ER, Agrawal H, Bae S, Mudano AS, Patkar NM, Saag KG: 2012 update of the 2008 American College of Rheumatology recommendations for the use of disease-modifying antirheumatic drugs and biologic agents in the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012, 64: 625-639. 10.1002/acr.21641.
Gaffen SL: Recent advances in the IL-17 cytokine family. Curr Opin Immunol. 2011, 23: 613-619. 10.1016/j.coi.2011.07.006.
Miossec P, Korn T, Kuchroo VK: Interleukin-17 and type 17 helper T cells. N Engl J Med. 2009, 361: 888-898. 10.1056/NEJMra0707449.
Miossec P, Kolls JK: Targeting IL-17 and TH17 cells in chronic inflammation. Nat Rev Drug Discov. 2012, 11: 763-776. 10.1038/nrd3794.
Papp KA, Leonardi C, Menter A, Ortonne JP, Krueger JG, Kricorian G, Aras G, Li J, Russell CB, Thompson EH, Baumgartner S: Brodalumab, an anti-interleukin-17-receptor antibody for psoriasis. N Engl J Med. 2012, 366: 1181-1189. 10.1056/NEJMoa1109017.
Kotake S, Udagawa N, Takahashi N, Matsuzaki K, Itoh K, Ishiyama S, Saito S, Inoue K, Kamatani N, Gillespie MT, Martin TJ, Suda T: IL-17 in synovial fluids from patients with rheumatoid arthritis is a potent stimulator of osteoclastogenesis. J Clin Invest. 1999, 103: 1345-1352. 10.1172/JCI5703.
Raza K, Falciani F, Curnow SJ, Ross EJ, Lee CY, Akbar AN, Lord JM, Gordon C, Buckley CD, Salmon M: Early rheumatoid arthritis is characterized by a distinct and transient synovial fluid cytokine profile of T cell and stromal cell origin. Arthritis Res Ther. 2005, 7: R784-R795. 10.1186/ar1733.
Ziolkowska M, Koc A, Luszczykiewicz G, Ksiezopolska-Pietrzak K, Klimczak E, Chwalinska-Sadowska H, Maslinski W: High levels of IL-17 in rheumatoid arthritis patients: IL-15 triggers in vitro IL-17 production via cyclosporin A-sensitive mechanism. J Immunol. 2000, 164: 2832-2838.
Nistala K, Moncrieffe H, Newton KR, Varsani H, Hunter P, Wedderburn LR: Interleukin-17-producing T cells are enriched in the joints of children with arthritis, but have a reciprocal relationship to regulatory T cell numbers. Arthritis Rheum. 2008, 58: 875-887. 10.1002/art.23291.
Chabaud M, Fossiez F, Taupin JL, Miossec P: Enhancing effect of IL-17 on IL-1-induced IL-6 and leukemia inhibitory factor production by rheumatoid arthritis synoviocytes and its regulation by Th2 cytokines. J Immunol. 1998, 161: 409-414.
Genovese MC, Van den Bosch F, Roberson SA, Bojin S, Biagini IM, Ryan P, Sloan-Lancaster J: LY2439821, a humanized anti-interleukin-17 monoclonal antibody, in the treatment of patients with rheumatoid arthritis: a phase I randomized, double-blind, placebo-controlled, proof-of-concept study. Arthritis Rheum. 2010, 62: 929-939. 10.1002/art.27334.
Hueber W, Patel DD, Dryja T, Wright AM, Koroleva I, Bruin G, Antoni C, Draelos Z, Gold MH, Durez P, Tak PP, Gomez-Reino JJ, Foster CS, Kim RY, Samson CM, Falk NS, Chu DS, Callanan D, Nguyen QD, Rose K, Haider A, Di Padova F, Psoriasis Study Group:Effects of AIN457, a fully human antibody to interleukin-17A, on psoriasis, rheumatoid arthritis, and uveitis. Sci Transl Med. 2010, 2: 52ra72-10.1126/scitranslmed.3001107.
Hochberg MC, Chang RW, Dwosh I, Lindsey S, Pincus T, Wolfe F: The American College of Rheumatology 1991 revised criteria for the classification of global functional status in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1992, 35: 498-502. 10.1002/art.1780350502.
Martin D, Kerkof K, Chen G, Rees W, Leshinsky N, Kotzin B, Rand H, Williams G, Stevens E, Russell C: Blood-based biomarkers in a healthy volunteer study of AMG 827 enable assessment of target coverage and functional blockade of the human IL-17 receptor [abstract]. Federation of Clinical Immunology Societies 12th Annual Meeting. 2012, Vancouver, BC, Canada
Hueber W, Sands BE, Lewitzky S, Vandemeulebroecke M, Reinisch W, Higgins PD, Wehkamp J, Feagan BG, Yao MD, Karczewski M, Karczewski J, Pezous N, Bek S, Bruin G, Mellgard B, Berger C, Londei M, Bertolino AP, Tougas G, Travis SP, Secukinumab in Crohn’s Disease Study Group: Secukinumab, a human anti-IL-17A monoclonal antibody, for moderate to severe Crohn’s disease: unexpected results of a randomised, double-blind placebo-controlled trial. Gut. 2012, 61: 1693-1700. 10.1136/gutjnl-2011-301668.
Papp KA, Reid C, Foley P, Sinclair R, Salinger DH, Williams G, Dong H, Krueger JG, Russell CB, Martin DA: Anti-IL-17 receptor antibody AMG 827 leads to rapid clinical response in subjects with moderate to severe psoriasis: results from a phase I, randomized, placebo-controlled trial. J Invest Dermatol. 2012, 132: 2466-2469. 10.1038/jid.2012.163.
Pavelka K, Chon Y, Newmark R, Erondu N, Lin SL: A randomized, double-blind, placebo-controlled, multiple-dose study to evaluate the safety, tolerability, and efficacy of brodalumab (AMG 827) in subjects with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate [abstract 831]. Arthritis Rheum. 2012, 64: S362-doi:10.1002/art.38564
Genovese MC, Greenwald MW, Cho CS, Berman A, Jin L, Cameron G, Wang L, Xie L, Braun D, Subhashis B, Warner L: A phase 2 study of multiple subcutaneous doses of LY2439821, an anti-IL-17 monoclonal antibody, in patients with rheumatoid arthritis in two populations: naive to biologic therapy or inadequate responders to tumor necrosis factor α inhibitors [abstract]. Arthritis Rheum. 2011, 63: 2591-
Genovese MC, Durez P, Richards HB, Supronik J, Dokoupilova E, Mazurov V, Aelion JA, Lee SH, Codding CE, Kellner H, Ikawa T, Hugot S, Mpofu S: Efficacy and safety of secukinumab in patients with rheumatoid arthritis: a phase II, dose-finding, double-blind, randomised, placebo controlled study. Ann Rheum Dis. 2013, 72: 863-869. 10.1136/annrheumdis-2012-201601.