Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Vai trò mới của protein tạo hình xương 6 (BMP6) trong cân bằng glucose
Tóm tắt
Các protein tạo hình xương (BMP) có vai trò trong sự phát triển và duy trì homeostasis của nhiều cơ quan và mô. Đã có một sự quan tâm đáng kể trong việc hiểu vai trò của BMP trong sự rối loạn tế bào β tuyến tụy liên quan đến bệnh tiểu đường type 2 (T2D). Mục tiêu của chúng tôi là điều tra mối quan hệ giữa BMP6 và cân bằng glucose. Chuột ob/ob đã được điều trị bằng BMP6 trong 6 ngày và được phân tích về sự giải phóng insulin, trọng lượng cơ thể, các tham số lipid và độ dung nạp glucose. PCR định lượng thời gian thực, kết tủa miễn dịch cromatin và thử nghiệm sự sản xuất glucose đã được sử dụng để đánh giá tác động của BMP6 lên quá trình gluconeogenesis trong tế bào gan H4IIE của chuột. Tính đặc hiệu của các thụ thể BMP6 đã được xác định bằng cách sử dụng nhiều protein kết hợp thụ thể Fc trong các thử nghiệm gen báo cáo luciferase và các thử nghiệm sản xuất glucose trong tế bào INS1 và H4IIE. Việc điều trị chuột ob/ob bằng BMP6 trong 6 ngày đã dẫn đến giảm nồng độ glucose và lipid trong máu, tiếp theo là tăng đáng kể nồng độ insulin trong huyết tương theo kiểu phụ thuộc vào liều. Ngoài ra, BMP6 cải thiện sự thay đổi glucose trong một thử nghiệm dung nạp glucose bằng đường miệng, làm giảm phản ứng glycemic tổng thể xuống 21%. Trong các tế bào ung thư gan H4IIE của chuột, BMP6 ức chế gluconeogenesis và sự sản xuất glucose thông qua việc hạ thấp biểu hiện PepCK. Hơn nữa, BMP6 đã ức chế sản xuất glucose bất kể sự hiện diện của cAMP, chống lại tác động glycogenolytic của nó. BMP6 tác động lên các tế bào tuyến tụy và gan thông qua việc sử dụng các thụ thể kinase serine/threonine Alk3, Alk6 và ActRIIA. Nhìn chung, chúng tôi chứng minh rằng BMP6 cải thiện mức đường huyết ở chuột T2D và điều chỉnh chuyển hóa glucose trong các tế bào gan, mở ra triển vọng hấp dẫn cho các phương pháp điều trị bệnh tiểu đường trong tương lai.
Từ khóa
#protein tạo hình xương #BMP6 #cân bằng glucose #rối loạn tế bào β #bệnh tiểu đường type 2 #gluconeogenesisTài liệu tham khảo
Urist MR (1965) Bone: formation by autoinduction. Science 150:893–899
Reddi AH (1998) Role of morphogenetic proteins in skeletal tissue engineering and regeneration. Nat Biotechnol 16:247–252
Simic P, Vukicevic S (2004) Bone morphogenetic proteins in development. In: Vukicevic S, Samapth KT (eds) Bone morphogenetic proteins: regeneration of bone and beyond. Birkhauser Verlag, Basel, pp 73–108
Sampath KT (2017) The systems biology of bone morphogenetic proteins. In: Vukicevic S, Sampath KT (eds) Bone morphogenetic proteins: systems biology regulators. Springer, Berlin, pp 15–38
Grgurevic L, Christensen GL, Schulz TJ, Vukicevic S (2016) Bone morphogenetic proteins in inflammation, glucose homeostasis and adipose tissue energy metabolism. Cytokine Growth Factor Rev 27:105–118
Chen C, Grzegorzewski KJ, Barash S et al (2003) An integrated functional genomics screening program reveals a role for BMP-9 in glucose homeostasis. Nat Biotechnol 21:294–301
Goulley J, Dahl U, Baeza N et al (2007) BMP4-BMPR1A signaling in beta cells is required for and augments glucose-stimulated insulin secretion. Cell Metab 5:207–219
Klein D, Alvarez-Cubela S, Lanzoni G et al (2015) BMP-7 induces adult human pancreatic exocrine-to-endocrine conversion. Diabetes 64:4123–4134
Chattopadhyay T, Singh RR, Gupta S et al (2017) Bone morphogenetic protein-7 (BMP-7) augments insulin sensitivity in mice with type II diabetes mellitus by potentiating PI3K/AKT pathway. Biofactors 43:195–209
Schreiber I, Dorpholz G, Ott CE et al (2017) BMPs as new insulin sensitizers: enhanced glucose uptake in mature 3T3-L1 adipocytes via PPARgamma and GLUT4 upregulation. Sci Rep 7:17192
Dichmann DS, Miller CP, Jensen J et al (2003) Expression and misexpression of members of the FGF and TGFbeta families of growth factors in the developing mouse pancreas. Dev Dyn 226:663–674
Martins M, Rosa A, Guedes LC et al (2011) Convergence of miRNA expression profiling, alpha-synuclein interacton and GWAS in Parkinson’s disease. PLoS One 6:e25443
Livak KJ, Schmittgen TD (2001) Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2(-Delta Delta C(T)) Method. Methods 25:402–408
Brorson M, Hougaard DM, Nielsen JH et al (2001) Expression of SMAD signal transduction molecules in the pancreas. Histochem Cell Biol 116:263–267
Vukicevic S, Grgurevic L (2009) BMP-6 and mesenchymal stem cell differentiation. Cytokine Growth Factor Rev 20:441–448
Lavery K, Swain P, Falb D et al (2008) BMP-2/4 and BMP-6/7 differentially utilize cell surface receptors to induce osteoblastic differentiation of human bone marrow-derived mesenchymal stem cells. J Biol Chem 283:20948–20958
Simic P, Buljan Culej J, Orlic I et al (2006) Systemically administered bone morphogenetic protein-6 restores bone in aged ovariectomized rats by increasing bone formation and suppressing bone resorption. J Biol Chem 281:25509–25521
Mundy GR (2002) Directions of drug discovery in osteoporosis. Annu Rev Med 53:337–354
Sundararaghavan V, Mazur MM, Evans B et al (2017) Diabetes and bone health: latest evidence and clinical implications. Ther Adv Musculoskelet Dis 9:67–74
Botolin S, McCabe LR (2007) Bone loss and increased bone adiposity in spontaneous and pharmacologically induced diabetic mice. Endocrinology 148:198–205
Botolin S, Faugere MC, Malluche H et al (2005) Increased bone adiposity and peroxisomal proliferator-activated receptor-gamma2 expression in type I diabetic mice. Endocrinology 146:3622–3631
Jiao H, Xiao E, Graves DT (2015) Diabetes and Its effect on bone and fracture healing. Curr Osteoporos Rep 13:327–335
Song K, Krause C, Shi S et al (2010) Identification of a key residue mediating bone morphogenetic protein (BMP)-6 resistance to noggin inhibition allows for engineered BMPs with superior agonist activity. J Biol Chem 285:12169–12180