Chế độ ăn kiêng ketogenic như một can thiệp điều trị tiềm năng trong bệnh xơ cứng teo cơ một bên (ALS)

Springer Science and Business Media LLC - Tập 7 Số 1 - 2006
Zhao Zhi-gang1, Dale J. Lange2, Andrei Voustianiouk2, Donal MacGrogan1, Lap Ho1, Jason Suh1, Nelson Humala1, Meenakshisundaram Thiyagarajan1, Jun Wang1, Giulio Maria Pasinetti3
1Department of Psychiatry, Neuroinflammation Research Laboratories, USA
2Department of Neurology, Mount Sinai School of Medicine, One Gustave L. Levy Place, Box 1668, New York, 10029, USA
3Bronx Veterans Affairs Medical Center, 130 W Kingsbridge Road, Bronx, NY, 10468, USA

Tóm tắt

Tóm tắt Giới thiệu Nguyên nhân gây chết tế bào thần kinh trong bệnh xơ cứng teo cơ một bên (ALS) vẫn chưa được xác định, nhưng rối loạn chức năng ty thể có thể đóng vai trò quan trọng. Các thể keto thúc đẩy sản xuất năng lượng ty thể và ổn định màng tế bào. Kết quả Chuột ALS biến đổi gen SOD1-G93A được cho ăn chế độ ăn kiêng ketogenic (KD) dựa trên các công thức đã biết cho con người. Các chỉ số hiệu suất vận động, tuổi thọ và số lượng tế bào thần kinh vận động đã được đo ở những động vật được điều trị và nhóm đối chứng bệnh. Do rối loạn chức năng ty thể đóng vai trò trung tâm trong cái chết của tế bào thần kinh trong ALS, chúng tôi cũng đã nghiên cứu tác động của thể keto chính, D-β-3 hydroxybutyrate (DBH), đối với việc sản sinh ATP ở ty thể và sự bảo vệ thần kinh. Các thể keto trong máu cao hơn 3,5 lần ở các động vật ăn KD so với nhóm đối chứng. Chuột ăn KD mất 50% hiệu suất vận động cơ bản muộn hơn 25 ngày so với nhóm đối chứng bệnh. Các động vật ăn KD nặng hơn 4,6g so với nhóm đối chứng bệnh tại thời điểm kết thúc nghiên cứu; sự tương tác giữa chế độ ăn và sự thay đổi trọng lượng là đáng kể (p = 0.047). Trong các mảnh mô tủy sống lấy tại thời điểm kết thúc nghiên cứu, có nhiều tế bào thần kinh vận động hơn ở các động vật ăn KD (p = 0.030). DBH đã ngăn chặn sự ức chế của rotenone đối với phức hợp ty thể I nhưng không ngăn được sự ức chế của malonate đối với phức hợp II. Độc tính thần kinh của rotenone đối với các tế bào thần kinh vận động dương tính với kháng thể SMI-32 cũng bị ức chế bởi DBH. Kết luận Đây là nghiên cứu đầu tiên cho thấy chế độ ăn, đặc biệt là một KD, có ảnh hưởng đến tiến triển của các biểu hiện lâm sàng và sinh học của mô hình chuột biến đổi gen G93A SOD1 trong bệnh ALS. Những tác động này có thể là do khả năng của các thể keto trong việc thúc đẩy tổng hợp ATP và vượt qua sự ức chế của phức hợp I trong chuỗi hô hấp ty thể.

Từ khóa


Tài liệu tham khảo

Rowland LP, Shneider NA: Amyotrophic lateral sclerosis. New England Journal of Medicine. 2003, 344: 1688-1700. 10.1056/NEJM200105313442207.

Strong M, Rosenfeld J: Amyotrophic lateral sclerosis: A review of current concepts. Amyotrophic Lateral Sclerosis and Other Motor Neuron Disorders. 2003, 4: 136-143. 10.1080/14660820310011250.

Albers DS, Beal MF: Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in aging and neurodegenerative disease. J Neural Transm Suppl. 2000, 59: 133-154.

Wiedemann FR, Manfredi G, Mawrin C, Beal MF, Schon EA: Mitochondrial DNA and respiratory chain function in spinal cords of ALS patients. J Neurochem. 2002, 80: 616-625. 10.1046/j.0022-3042.2001.00731.x.

Rosen DR, Siddique T, Patterson D, Figlewicz DA, Sapp P, Hentati A, Donaldson D, Goto J, Oregan JP, Deng HX, Rahmani Z, Krizus A, Mckennayasek D, Cayabyab A, Gaston SM, Berger R, Tanzi RE, Halperin JJ, Herzfeldt B, Vandenbergh R, Hung WY, Bird T, Deng G, Mulder DW, Smyth C, Laing NG, Soriano E, Pericakvance MA, Haines J, Rouleau GA, Gusella JS, Horvitz HR, Brown RH: Mutations in Cu/Zn Superoxide-Dismutase Gene Are Associated with Familial Amyotrophic-Lateral-Sclerosis. Nature. 1993, 362: 59-62. 10.1038/362059a0.

Borchelt DR, Wong PC, Sisodia SS, Price DL: Transgenic mouse models of Alzheimer's disease and amyotrophic lateral sclerosis. Brain Pathol. 1998, 8: 735-757.

Beal MF: Mitochondria and the pathogenesis of ALS. Brain. 2000, 123 ( Pt 7): 1291-1292. 10.1093/brain/123.7.1291.

Jaarsma D, Rognoni F, van DW, Verspaget HW, Haasdijk ED, Holstege JC: CuZn superoxide dismutase (SOD1) accumulates in vacuolated mitochondria in transgenic mice expressing amyotrophic lateral sclerosis-linked SOD1 mutations. Acta Neuropathol (Berl). 2001, 102: 293-305.

Pasinelli P, Belford ME, Lennon N, Bacskai BJ, Hyman BT, Trotti D, Brown RHJ: Amyotrophic lateral sclerosis-associated SOD1 mutant proteins bind and aggregate with Bcl-2 in spinal cord mitochondria. Neuron. 2004, 43: 19-30. 10.1016/j.neuron.2004.06.021.

Swerdlow RH, Parks JK, Cassarino DS, Trimmer PA, Miller SW, Maguire DJ, Sheehan JP, Maguire RS, Pattee G, Juel VC, Phillips LH, Tuttle JB, Bennett JPJ, Davis RE, Parker WDJ: Mitochondria in sporadic amyotrophic lateral sclerosis. Exp Neurol. 1998, 153: 135-142. 10.1006/exnr.1998.6866.

Vielhaber S, Kunz D, Winkler K, Wiedemann FR, Kirches E, Feistner H, Heinze HJ, Elger CE, Schubert W, Kunz WS: Mitochondrial DNA abnormalities in skeletal muscle of patients with sporadic amyotrophic lateral sclerosis. Brain. 2000, 123: 1339-1348. 10.1093/brain/123.7.1339.

Wiedemann FR, Winkler K, Kuznetsov AV, Bartels C, Vielhaber S, Feistner H, Kunz WS: Impairment of mitochondrial function in skeletal muscle of patients with amyotrophic lateral sclerosis. Journal of the Neurological Sciences. 1998, 156: 65-72. 10.1016/S0022-510X(98)00008-2.

Tieu K, Perier C, Caspersen C, Teismann P, Wu DC, Yan SD, Naini A, Vila M, Jackson-Lewis V, Ramasamy R, Przedborski S: D-beta-hydroxybutyrate rescues mitochondrial respiration and mitigates features of Parkinson disease. Journal of Clinical Investigation. 2003, 112: 892-901. 10.1172/JCI200318797.

Mattiazzi M, D'Aurelio M, Gajewski CD, Martushova K, Kiaei M, Beal MF, Manfredi G: Mutated human SOD1 causes dysfunction of oxidative phosphorylation in mitochondria of transgenic mice. J Biol Chem. 2002, 277: 29626-29633. 10.1074/jbc.M203065200.

Xu Z, Jung C, Higgins C, Levine J, Kong J: Mitochondrial degeneration in amyotrophic lateral sclerosis. J Bioenerg Biomembr. 2004, 36: 395-399. 10.1023/B:JOBB.0000041774.12654.e1.

Kashiwaya Y, Takeshima T, Mori N, Nakashima K, Clarke K, Veech RL: D-beta-hydroxybutyrate protects neurons in models of Alzheimer's and Parkinson's disease. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2000, 97: 5440-5444. 10.1073/pnas.97.10.5440.

Pitkanen S, Robinson BH: Mitochondrial complex I deficiency leads to increased production of superoxide radicals and induction of superoxide dismutase. Journal of Clinical Investigation. 1996, 98: 345-351.

Sato K, Kashiwaya Y, Keon CA, Tsuchiya N, King MT, Radda GK, Chance B, Clarke K, Veech RL: Insulin, Ketone-Bodies, and Mitochondrial Energy Transduction. Faseb Journal. 1995, 9: 651-658.

Veech RL: The therapeutic implications of ketone bodies: the effects of ketone bodies in pathological conditions: ketosis, ketogenic diet, redox states, insulin resistance, and mitochondrial metabolism. Prostaglandins Leukotrienes and Essential Fatty Acids. 2004, 70: 309-319. 10.1016/j.plefa.2003.09.007.

VanItallie TB, Nonas C, Di Rocco A, Boyar K, Hyams K, Heymsfield B: Treatment of Parkinson disease with diet-induced hyperketonemia: A feasibility study. Neurology. 2005, 64: 728-730.

Heiman-Patterson TD, Deitch JS, Alexander GM, Blankenhorn E: Genetic background and gender influences on phenotype in the G93A SOD1 transgenic mouse model of ALS. Neurology. 2002, 58: A465-A465.

Pompl PN, Ho L, Bianchi M, McManus T, Qin W, Pasinetti GM: A therapeutic role for cyclooxygenase-2 inhibitors in a transgenic mouse model of amyotrophic lateral sclerosis. FASEB J. 2003, 17: 725-727.

Spalloni A, Pascucci T, Albo F, Ferrari F, Puglisi-Allegra S, Zona C, Bernardi G, Longone P: Altered vulnerability to kainate excitotoxicity of transgenic-Cu/Zn SOD1 neurones. Neuroreport. 2004, 15: 2477-2480. 10.1097/00001756-200411150-00009.

Thông tin
Thông tin xuất bản

Springer Science and Business Media LLC

Tập 7 Số 1

Thông tin tác giả