Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Nỗ lực tái sử dụng thuốc để phát hiện một hợp chất đa mục tiêu chống lại các protein RhlR và LasR từ tác nhân gây bệnh cơ hội Pseudomonas aeruginosa
Tóm tắt
Pseudomonas aeruginosa là một tác nhân gây bệnh cơ hội ở người. Nó tổng hợp chất độc gọi là Hydroxyxianua (HCN). Quá trình tổng hợp HCN được trung gian hóa bởi enzyme HCN synthase, enzyme này được lấy từ operon hcnABC và sự phiên mã của operon hcnABC được trung gian hóa bởi ba protein LasR, RhlR và ANR. Trong các công trình trước đây, chúng tôi đã phân tích quá trình kích hoạt của các protein RhlR và LasR bởi các ligand auto-inducer tương ứng của chúng (N-butanoyl-l-homoserine lactone và N-(3-oxododecanoyl)-homoserine lactone tương ứng). Trong công trình này, chúng tôi đã cố gắng xác định một số ligand đa mục tiêu có khả năng làm suy giảm tính toàn vẹn cấu trúc của cả hai protein RhlR và LasR thông qua các mô phỏng MD có định hướng. Chúng tôi đã thực hiện sàng lọc ảo các thư viện ligand và để làm điều này, chúng tôi đã sử dụng cơ sở dữ liệu thuốc của NCI. Chúng tôi đã chọn ra 4 ligand hàng đầu từ các thí nghiệm sàng lọc ảo của chúng tôi. Sau đó, chúng tôi đã kiểm tra độ affinities gắn kết tương đối của chúng với các protein LasR và RhlR so với các ligand auto-inducer bản địa của chúng. Thông qua công trình này, chúng tôi đã xác định được 4 ligand có khả năng gắn kết với cả hai protein RhlR và LasR tốt hơn so với các ligand auto-inducer bản địa của chúng. Hiệu quả của các ligand này trong việc thực sự làm ảnh hưởng đến tính toàn vẹn cấu trúc của các protein RhlR và LasR có thể được thử nghiệm trong phòng thí nghiệm ướt. Đây là công trình đầu tiên trong lĩnh vực thiết kế thuốc dựa trên cấu trúc nhằm tạo ra các cấu trúc giống thuốc có thể đa mục tiêu chống lại các protein RhlR và LasR từ Pseudomonas aeruginosa.
Từ khóa
#Pseudomonas aeruginosa #protein RhlR #protein LasR #ligand đa mục tiêu #tái sử dụng thuốc #thiết kế thuốc dựa trên cấu trúc.Tài liệu tham khảo
citation_journal_title=Postepy Hig Med Dosw(Online); citation_title=Pathogenic factors of Pseudomonas aeruginosa - the role of biofilm in pathogenicity and as a target for phage therapy; citation_author=F Al-Wrafy, E Brzozowska, S Górska, A Gamian; citation_volume=71; citation_issue=1; citation_publication_date=2017; citation_pages=78-91; citation_doi=10.5604/01.3001.0010.3792; citation_id=CR1
citation_journal_title=J Bacteriol; citation_title=Studies of Pseudomonas aeruginosa mutants indicate pyoverdine as the central factor in inhibition of Aspergillus fumigatus biofilm; citation_author=G Sass; citation_volume=200; citation_publication_date=2018; citation_pages=1; citation_doi=10.1128/JB.00345-17; citation_id=CR2
citation_journal_title=Clin Microbiol Rev; citation_title=Antibacterial-resistant Pseudomonas aeruginosa: Clinical impact and complex regulation of chromosomally encoded resistance mechanisms; citation_author=PD Lister, DJ Wolter, ND Hanson; citation_volume=22; citation_issue=4; citation_publication_date=2009; citation_pages=582-610; citation_doi=10.1128/CMR.00040-09; citation_id=CR3
citation_journal_title=Am J Respir Crit Care Med; citation_title=Pathogen-host interactions in pseudomonas aeruginosa pneumonia; citation_author=RT Sadikot, TS Blackwell, JW Christman, AS Prince; citation_volume=171; citation_issue=11; citation_publication_date=2005; citation_pages=1209-1223; citation_doi=10.1164/rccm.200408-1044SO; citation_id=CR4
citation_journal_title=J Bacteriol; citation_title=Pseudomonas aeruginosa PAO1 kills Caenorhabditis elegans by cyanide poisoning; citation_author=LA Gallagher, C Manoil; citation_volume=183; citation_issue=21; citation_publication_date=2001; citation_pages=6207-6214; citation_doi=10.1128/JB.183.21.6207-6214.2001; citation_id=CR5
citation_journal_title=Proc Natl Acad Sci U S A; citation_title=Quorum sensing and policing of Pseudomonas aeruginosa social cheaters; citation_author=M Wang, AL Schaefer, AA Dandekar, EP Greenberg; citation_volume=112; citation_issue=7; citation_publication_date=2015; citation_pages=2187-2191; citation_doi=10.1073/pnas.1500704112; citation_id=CR6
citation_journal_title=J Bacteriol; citation_title=Transcriptional control of the hydrogen cyanide biosynthetic genes hcnABC by the anaerobic regulator ANR and the quorum-sensing regulators LasR and RhlR in Pseudomonas aeruginosa; citation_author=G Pessi, D Haas; citation_volume=182; citation_issue=24; citation_publication_date=2000; citation_pages=6940-6949; citation_doi=10.1128/JB.182.24.6940-6949.2000; citation_id=CR7
citation_journal_title=J Mol Recognit; citation_title=Identification of ligand binding activity and DNA recognition by RhlR protein from opportunistic pathogen Pseudomonas aeruginosa—a molecular dynamic simulation approach; citation_author=N Chowdhury, A Bagchi; citation_volume=31; citation_issue=12; citation_publication_date=2018; citation_pages=e2738; citation_doi=10.1002/jmr.2738; citation_id=CR8
citation_journal_title=Gene; citation_title=Molecular insight into the activity of LasR protein from Pseudomonas aeruginosa in the regulation of virulence gene expression by this organism; citation_author=N Chowdhury, A Bagchi; citation_volume=580; citation_issue=1; citation_publication_date=2016; citation_pages=80-87; citation_doi=10.1016/j.gene.2015.12.067; citation_id=CR9
citation_journal_title=Drug Des Devel Ther; citation_title=Potential impact of the multi-target drug approach in the treatment of some complex diseases; citation_author=XH Makhoba, C Viegas, RA Mosa, FPD Viegas, OJ Pooe; citation_volume=14; citation_publication_date=2020; citation_pages=3235-3249; citation_doi=10.2147/DDDT.S257494; citation_id=CR10
A. Talevi (2015) Multi-target pharmacology: possibilities and limitations of the ‘skeleton key approach’ from a medicinal chemist perspective. Front Pharmacol 6.
https://doi.org/10.3389/fphar.2015.00205
.
citation_journal_title=Chem Biol; citation_title=Molecular insights into how ligands activate or inactivate LasR; citation_author=Y Zheng, HO Sintim; citation_volume=21; citation_issue=10; citation_publication_date=2014; citation_pages=1261-1263; citation_doi=10.1016/j.chembiol.2014.10.001; citation_id=CR12
citation_journal_title=Mol Cell; citation_title=A strategy for antagonizing quorum sensing; citation_author=G Chen; citation_volume=42; citation_issue=2; citation_publication_date=2011; citation_pages=199-209; citation_doi=10.1016/j.molcel.2011.04.003; citation_id=CR13
citation_journal_title=Assay Drug Dev Technol; citation_title=Virtual ligand screening of the national cancer institute (NCI) compound library leads to the allosteric inhibitory scaffolds of the west nile virus NS3 proteinase; citation_author=SA Shiryaev, AV Cheltsov, K Gawlik, BI Ratnikov, AY Strongin; citation_volume=9; citation_issue=1; citation_publication_date=2011; citation_pages=69-78; citation_doi=10.1089/adt.2010.0309; citation_id=CR14
citation_journal_title=Beilstein J Org Chem; citation_title=Repurposing the anticancer drug cisplatin with the aim of developing novel Pseudomonas aeruginosa infection control agents; citation_author=M Yuan; citation_volume=14; citation_publication_date=2018; citation_pages=3059-3069; citation_doi=10.3762/bjoc.14.284; citation_id=CR15
citation_journal_title=BMC Bioinformatics; citation_title=FAF-Drugs2: Free ADME/tox filtering tool to assist drug discovery and chemical biology projects; citation_author=D Lagorce, O Sperandio, H Galons, MA Miteva, BO Villoutreix; citation_volume=9; citation_issue=396; citation_publication_date=2008; citation_pages=1-9; citation_doi=10.1186/1471-2105-9-396; citation_id=CR16
citation_journal_title=Scientific Reports; citation_title=Computational analysis of calculated physicochemical and ADMET properties of protein-protein interaction inhibitors; citation_author=D Lagorce, D Douguet, MA Miteva, BO Villoutreix; citation_volume=7; citation_issue=46277; citation_publication_date=2017; citation_pages=1-15; citation_doi=10.1038/srep46277; citation_id=CR17
citation_journal_title=J Comput Chem; citation_title=A new Lamarckian genetic algorithm for flexible ligand-receptor docking; citation_author=J Fuhrmann, A Rurainski, HP Lenhof, D Neumann; citation_volume=31; citation_issue=9; citation_publication_date=2010; citation_pages=1911-1918; citation_doi=10.1002/jcc.21478; citation_id=CR18
citation_journal_title=J Comput Chem; citation_title=Software news and updates AutoDock4 and AutoDockTools4: Automated docking with selective receptor flexibility; citation_author=GM Morris; citation_volume=30; citation_issue=16; citation_publication_date=2009; citation_pages=2785-2791; citation_doi=10.1002/jcc.21256; citation_id=CR19
citation_journal_title=J Cheminform; citation_title=Application of the PM6 semi-empirical method to modeling proteins enhances docking accuracy of AutoDock; citation_author=Z Bikadi, E Hazai; citation_volume=1; citation_issue=1; citation_publication_date=2009; citation_pages=15; citation_doi=10.1186/1758-2946-1-15; citation_id=CR20
citation_journal_title=Int. J Mol Sci; citation_title=Extensive reliability evaluation of docking-based target-fishing strategies; citation_author=M Lapillo, T Tuccinardi, A Martinelli, M Macchia, A Giordano, G Poli; citation_volume=20; citation_issue=5; citation_publication_date=2019; citation_pages=1023; citation_doi=10.3390/ijms20051023; citation_id=CR21
citation_journal_title=J Comput Chem; citation_title=GROMACS: Fast, flexible, and free; citation_author=D Spoel, E Lindahl, B Hess, G Groenhof, AE Mark, HJC Berendsen; citation_volume=26; citation_issue=16; citation_publication_date=2005; citation_pages=1701-1718; citation_doi=10.1002/jcc.20291; citation_id=CR22
citation_journal_title=Am J Transl Res; citation_title=Molecular simulation studies on B-cell lymphoma/leukaemia 11A (BCL11A); citation_author=S Abdulazeez; citation_volume=11; citation_issue=6; citation_publication_date=2019; citation_pages=3689-3697; citation_id=CR23
citation_journal_title=Int J Mol Sci; citation_title=Molecular docking and molecular dynamics (MD) simulation of human anti-complement factor h (CFH) antibody Ab42 and CFH polypeptide; citation_author=B Yang; citation_volume=20; citation_issue=10; citation_publication_date=2019; citation_pages=2568; citation_doi=10.3390/ijms20102568; citation_id=CR24
citation_journal_title=J Phys Chem; citation_title=The missing term in effective pair potentials; citation_author=HJC Berendsen, JR Grigera, TP Straatsma; citation_volume=91; citation_issue=24; citation_publication_date=1987; citation_pages=6269-6271; citation_doi=10.1021/j100308a038; citation_id=CR25
citation_journal_title=J Comput Chem; citation_title=LINCS: A Linear Constraint Solver for molecular simulations; citation_author=B Hess, H Bekker, HJC Berendsen, JGEM Fraaije; citation_volume=18; citation_issue=12; citation_publication_date=1997; citation_pages=1463-1472; citation_doi=10.1002/(SICI)1096-987X(199709)18:12<1463::AID-JCC4>3.0.CO;2-H; citation_id=CR26
citation_journal_title=Annu Rev Biophys Biomol Struct; citation_title=Molecular dynamics simulations of biomolecules: long-range electrostatic effects; citation_author=C Sagui, TA Darden; citation_volume=28; citation_issue=1; citation_publication_date=1999; citation_pages=155-179; citation_doi=10.1146/annurev.biophys.28.1.155; citation_id=CR27
citation_journal_title=BMC Genomics; citation_title=Molecular dynamics simulations revealed structural differences among WRKY domain-DNA interaction in barley (Hordeum vulgare); citation_author=B Pandey, A Grover, P Sharma; citation_volume=19; citation_issue=1; citation_publication_date=2018; citation_pages=132; citation_doi=10.1186/s12864-018-4506-3; citation_id=CR28
citation_journal_title=BMC Bioinformatics; citation_title=Independent Principal Component Analysis for biologically meaningful dimension reduction of large biological data sets; citation_author=F Yao, J Coquery, KA Lê Cao; citation_volume=13; citation_issue=1; citation_publication_date=2012; citation_pages=24; citation_doi=10.1186/1471-2105-13-24; citation_id=CR29
citation_journal_title=J Chem Inf Model; citation_title=G-mmpbsa -A GROMACS tool for high-throughput MM-PBSA calculations; citation_author=R Kumari, R Kumar, A Lynn; citation_volume=54; citation_issue=7; citation_publication_date=2014; citation_pages=1951-1962; citation_doi=10.1021/ci500020m; citation_id=CR30
citation_journal_title=PLoS Comput. Biol; citation_title=Key residues in TLR4-MD2 tetramer formation identified by free energy simulations; citation_author=A Tafazzol, Y Duan; citation_volume=15; citation_issue=10; citation_publication_date=2019; citation_pages=e1007228; citation_doi=10.1371/journal.pcbi.1007228; citation_id=CR31
citation_journal_title=J Med Chem; citation_title=Role of molecular dynamics and related methods in drug discovery; citation_author=M Vivo, M Masetti, G Bottegoni, A Cavalli; citation_volume=59; citation_issue=9; citation_publication_date=2016; citation_pages=4035-4061; citation_doi=10.1021/acs.jmedchem.5b01684; citation_id=CR32
citation_journal_title=J Biomol Struct Dyn; citation_title=Steered molecular dynamics simulations on the binding of the appendant structure and helix-β2 in domain-swapped human cystatin C dimer; citation_author=M Shen; citation_volume=30; citation_issue=6; citation_publication_date=2012; citation_pages=652-661; citation_doi=10.1080/07391102.2012.689698; citation_id=CR33
citation_journal_title=Biophys Physicobiology; citation_title=Analysis of molecular dynamics simulations of 10-residue peptide, chignolin, using statistical mechanics: Relaxation mode analysis and three-dimensional reference interaction site model theory; citation_author=Y Maruyama, H Takano, A Mitsutake; citation_volume=16; citation_publication_date=2019; citation_pages=407-429; citation_doi=10.2142/biophysico.16.0_407; citation_id=CR34
citation_journal_title=J Comput Aided Mol Des; citation_title=Computational discovery of putative quorum sensing inhibitors against LasR and RhlR receptor proteins of Pseudomonas aeruginosa; citation_author=A Annapoorani, V Umamageswaran, R Parameswari, SK Pandian, AV Ravi; citation_volume=26; citation_issue=9; citation_publication_date=2012; citation_pages=1067-1077; citation_doi=10.1007/s10822-012-9599-1; citation_id=CR35