Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Sự kết hợp giữa đột biến trình tự TERT và trạng thái methyl hóa MGMT dự đoán các phân nhóm lâm sàng có ý nghĩa của glioblastoma mới được chẩn đoán
Tóm tắt
Tác động dự đoán của các đột biến TERT còn gây tranh cãi trong các khối u IDH-hoang dã, đặc biệt là trong glioblastoma (GBM). Tranh cãi này có thể do sự hiện diện của các yếu tố gây nhiễu tiềm tàng như trạng thái methyl hóa MGMT hoặc phương pháp điều trị của bệnh nhân. Nghiên cứu này nhằm đánh giá tác động của trạng thái TERT đến kết quả của bệnh nhân trong mối liên hệ với nhiều yếu tố trong một loạt bệnh nhiễm glioma khuếch tán ở người lớn. Chúng tôi đã phân tích tổng cộng 951 glioma khuếch tán ở người lớn từ hai nhóm (Nhóm 1, n = 758; Nhóm 2, n = 193) về trạng thái IDH1/2, 1p/19q và TERT. Phân loại IDH/TERT kết hợp đã chia Nhóm 1 thành bốn nhóm phân tử với các kết quả khác nhau. Thời gian sống toàn bộ (OS) ở nhóm hoang dã IDH/đột biến TERT là ngắn nhất, chủ yếu bao gồm các GBM (P < 0.0001). Để điều tra mối liên quan giữa các đột biến TERT và methyl hóa MGMT đối với sự sống sót của bệnh nhân GBM, các mẫu từ một nhóm hợp nhất gồm 453 trường hợp GBM IDH-hoang dã được điều trị bằng xạ trị và temozolomide đã được phân tích. Một mô hình hồi quy Cox đa biến cho thấy rằng sự tương tác giữa TERT và MGMT có ý nghĩa đối với OS (P = 0.0064). So với các GBM đột biến TERT không methyl hóa MGMT, tỷ lệ rủi ro (HR) về OS kết hợp tương tác là thấp nhất ở GBM đột biến TERT có methyl hóa MGMT (HR, 0.266), tiếp đến là GBM kiểu hoang dã TERT có methyl hóa MGMT (HR, 0.317) và các GBM kiểu hoang dã TERT không methyl hóa MGMT (HR, 0.542). Do đó, bệnh nhân có GBM đột biến TERT và không methyl hóa MGMT có tiên lượng kém nhất. Những phát hiện của chúng tôi cho thấy sự kết hợp giữa IDH, TERT và MGMT tinh chỉnh phân loại các glioma khuếch tán loại II-IV.
Từ khóa
#glioblastoma #TERT mutation #MGMT methylation #prognosis #IDH-wild-typeTài liệu tham khảo
Arita H, Narita Y, Fukushima S, Tateishi K, Matsushita Y, Yoshida A, Miyakita Y, Ohno M, Collins VP, Kawahara N, Shibui S, Ichimura K. Upregulating mutations in the TERT promoter commonly occur in adult malignant gliomas and are strongly associated with total 1p19q loss. Acta Neuropathol. 2013;126:267–76.
Arita H, Narita Y, Matsushita Y, Fukushima S, Yoshida A, Takami H, Miyakita Y, Ohno M, Shibui S, Ichimura K. Development of a robust and sensitive pyrosequencing assay for the detection of IDH1/2 mutations in gliomas. Brain Tumor Pathol. 2015;32:22–30.
Bell RJ, Rube HT, Kreig A, Mancini A, Fouse SD, Nagarajan RP, Choi S, Hong C, He D, Pekmezci M, Wiencke JK, Wrensch MR, Chang SM, Walsh KM, Myong S, Song JS, Costello JF. Cancer. The transcription factor GABP selectively binds and activates the mutant TERT promoter in cancer. Science. 2015;348:1036–9.
Bettegowda C, Agrawal N, Jiao Y, Sausen M, Wood LD, Hruban RH, Rodriguez FJ, Cahill DP, McLendon R, Riggins G, Velculescu VE, Oba-Shinjo SM, Marie SK, Vogelstein B, Bigner D, Yan H, Papadopoulos N, Kinzler KW. Mutations in CIC and FUBP1 contribute to human oligodendroglioma. Science. 2011;333:1453–5.
Ceccarelli M, Barthel FP, Malta TM, Sabedot TS, Salama SR, Murray BA, Morozova O, Newton Y, Radenbaugh A, Pagnotta SM, Anjum S, Wang J, Manyam G, Zoppoli P, Ling S, Rao AA, Grifford M, Cherniack AD, Zhang H, Poisson L, Carlotti Jr CG, Tirapelli DP, Rao A, Mikkelsen T, Lau CC, Yung WK, Rabadan R, Huse J, Brat DJ, Lehman NL, Barnholtz-Sloan JS, Zheng S, Hess K, Rao G, Meyerson M, Beroukhim R, Cooper L, Akbani R, Wrensch M, Haussler D, Aldape KD, Laird PW, Gutmann DH, Network TR, Noushmehr H, Iavarone A, Verhaak RG. Molecular Profiling Reveals Biologically Discrete Subsets and Pathways of Progression in Diffuse Glioma. Cell. 2016;164:550–63.
Eckel-Passow JE, Lachance DH, Molinaro AM, Walsh KM, Decker PA, Sicotte H, Pekmezci M, Rice T, Kosel ML, Smirnov IV, Sarkar G, Caron AA, Kollmeyer TM, Praska CE, Chada AR, Halder C, Hansen HM, McCoy LS, Bracci PM, Marshall R, Zheng S, Reis GF, Pico AR, O'Neill BP, Buckner JC, Giannini C, Huse JT, Perry A, Tihan T, Berger MS, Chang SM, Prados MD, Wiemels J, Wiencke JK, Wrensch MR, Jenkins RB. Glioma Groups Based on 1p/19q, IDH, and TERT Promoter Mutations in Tumors. N Engl J Med. 2015;372:2499–508.
Geisenberger C, Mock A, Warta R, Rapp C, Schwager C, Korshunov A, Nied AK, Capper D, Brors B, Jungk C, Jones D, Collins VP, Ichimura K, Backlund LM, Schnabel E, Mittelbron M, Lahrmann B, Zheng S, Verhaak RG, Grabe N, Pfister SM, Hartmann C, von Deimling A, Debus J, Unterberg A, Abdollahi A, Herold-Mende C. Molecular profiling of long-term survivors identifies a subgroup of glioblastoma characterized by chromosome 19/20 co-gain. Acta Neuropathol. 2015;130:419–34.
Griffin CA, Burger P, Morsberger L, Yonescu R, Swierczynski S, Weingart JD, Murphy KM. Identification of der(1;19)(q10;p10) in five oligodendrogliomas suggests mechanism of concurrent 1p and 19q loss. J Neuropathol Exp Neurol. 2006;65:988–94.
Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T, Hamou MF, de Tribolet N, Weller M, Kros JM, Hainfellner JA, Mason W, Mariani L, Bromberg JE, Hau P, Mirimanoff RO, Cairncross JG, Janzer RC, Stupp R. MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma. N Engl J Med. 2005;352:997–1003.
Hegi ME, Stupp R. Withholding temozolomide in glioblastoma patients with unmethylated MGMT promoter--still a dilemma? Neuro Oncol. 2015;17:1425–7.
Ichimura K, Pearson DM, Kocialkowski S, Backlund LM, Chan R, Jones DT, Collins VP. IDH1 mutations are present in the majority of common adult gliomas but rare in primary glioblastomas. Neuro Oncol. 2009;11:341–7.
Jiao Y, Killela PJ, Reitman ZJ, Rasheed AB, Heaphy CM, de Wilde RF, Rodriguez FJ, Rosemberg S, Oba-Shinjo SM, Nagahashi Marie SK, Bettegowda C, Agrawal N, Lipp E, Pirozzi C, Lopez G, He Y, Friedman H, Friedman AH, Riggins GJ, Holdhoff M, Burger P, McLendon R, Bigner DD, Vogelstein B, Meeker AK, Kinzler KW, Papadopoulos N, Diaz LA, Frequent YH, ATRX. CIC, and FUBP1 mutations refine the classification of malignant gliomas. Oncotarget. 2012;3:709–22.
Killela PJ, Pirozzi CJ, Healy P, Reitman ZJ, Lipp E, Rasheed BA, Yang R, Diplas BH, Wang Z, Greer PK, Zhu H, Wang CY, Carpenter AB, Friedman H, Friedman AH, Keir ST, He J, He Y, McLendon RE, Herndon 2nd JE, Yan H, Bigner DD. Mutations in IDH1, IDH2, and in the TERT promoter define clinically distinct subgroups of adult malignant gliomas. Oncotarget. 2014;5:1515–25.
Killela PJ, Reitman ZJ, Jiao Y, Bettegowda C, Agrawal N, Diaz Jr LA, Friedman AH, Friedman H, Gallia GL, Giovanella BC, Grollman AP, He TC, He Y, Hruban RH, Jallo GI, Mandahl N, Meeker AK, Mertens F, Netto GJ, Rasheed BA, Riggins GJ, Rosenquist TA, Schiffman M, Shih Ie M, Theodorescu D, Torbenson MS, Velculescu VE, Wang TL, Wentzensen N, Wood LD, Zhang M, McLendon RE, Bigner DD, Kinzler KW, Vogelstein B, Papadopoulos N, Yan H. TERT promoter mutations occur frequently in gliomas and a subset of tumors derived from cells with low rates of self-renewal. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013;110:6021–6.
Labussiere M, Boisselier B, Mokhtari K, Di Stefano AL, Rahimian A, Rossetto M, Ciccarino P, Saulnier O, Paterra R, Marie Y, Finocchiaro G, Sanson M. Combined analysis of TERT, EGFR, and IDH status defines distinct prognostic glioblastoma classes. Neurology. 2014;83:1200–6.
Labussiere M, Di Stefano AL, Gleize V, Boisselier B, Giry M, Mangesius S, Bruno A, Paterra R, Marie Y, Rahimian A, Finocchiaro G, Houlston RS, Hoang-Xuan K, Idbaih A, Delattre JY, Mokhtari K, Sanson M. TERT promoter mutations in gliomas, genetic associations and clinico-pathological correlations. Br J Cancer. 2014;111:2024–32.
Liu XY, Gerges N, Korshunov A, Sabha N, Khuong-Quang DA, Fontebasso AM, Fleming A, Hadjadj D, Schwartzentruber J, Majewski J, Dong Z, Siegel P, Albrecht S, Croul S, Jones DT, Kool M, Tonjes M, Reifenberger G, Faury D, Zadeh G, Pfister S, Jabado N. Frequent ATRX mutations and loss of expression in adult diffuse astrocytic tumors carrying IDH1/IDH2 and TP53 mutations. Acta Neuropathol. 2012;124:615–25.
Louis DN, Ohgaki H, Wiestler O, Cavenee W. World Health Organization histological classification of tumours of the central nervous system. International Agency for Research on Cancer. 2007.
Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, Cavenee WK, Ellison DW, Figarella-Branger D, Perry A, Reifenberger G, von Deimling A. World health organization histological classification of tumours of the central nervous system. International Agency for Research on Cancer. 2016.
Maida Y, Yasukawa M, Furuuchi M, Lassmann T, Possemato R, Okamoto N, Kasim V, Hayashizaki Y, Hahn WC, Masutomi K. An RNA-dependent RNA polymerase formed by TERT and the RMRP RNA. Nature. 2009;461:230–5.
Maida Y, Yasukawa M, Masutomi K. De novo RNA synthesis by RNA-dependent RNA polymerase activity of telomerase reverse transcriptase. Mol Cell Biol. 2016;36:1248–59.
Malmstrom A, Gronberg BH, Marosi C, Stupp R, Frappaz D, Schultz H, Abacioglu U, Tavelin B, Lhermitte B, Hegi ME, Rosell J, Henriksson R, Nordic Clinical Brain Tumour Study G. Temozolomide versus standard 6-week radiotherapy versus hypofractionated radiotherapy in patients older than 60 years with glioblastoma: the Nordic randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2012;13:916–26.
Man RJ, Chen LW, Zhu HL. Telomerase inhibitors: a patent review (2010–2015). Expert Opin Ther Pat. 2016;26:679–88.
Mukasa A, Takayanagi S, Saito K, Shibahara J, Tabei Y, Furuya K, Ide T, Narita Y, Nishikawa R, Ueki K, Saito N. Significance of IDH mutations varies with tumor histology, grade, and genetics in Japanese glioma patients. Cancer Sci. 2012;103:587–92.
Mulholland S, Pearson DM, Hamoudi RA, Malley DS, Smith CM, Weaver JM, Jones DT, Kocialkowski S, Backlund LM, Collins VP, Ichimura K. MGMT CpG island is invariably methylated in adult astrocytic and oligodendroglial tumors with IDH1 or IDH2 mutations. Int J Cancer. 2012;131:1104–13.
Nonoguchi N, Ohta T, Oh JE, Kim YH, Kleihues P, Ohgaki H. TERT promoter mutations in primary and secondary glioblastomas. Acta Neuropathol. 2013;126:931–7.
Olar A, Wani KM, Alfaro-Munoz KD, Heathcock LE, van Thuijl HF, Gilbert MR, Armstrong TS, Sulman EP, Cahill DP, Vera-Bolanos E, Yuan Y, Reijneveld JC, Ylstra B, Wesseling P, Aldape KD. IDH mutation status and role of WHO grade and mitotic index in overall survival in grade II-III diffuse gliomas. Acta Neuropathol. 2015;129:585–96.
Reuss DE, Kratz A, Sahm F, Capper D, Schrimpf D, Koelsche C, Hovestadt V, Bewerunge-Hudler M, Jones DT, Schittenhelm J, Mittelbronn M, Rushing E, Simon M, Westphal M, Unterberg A, Platten M, Paulus W, Reifenberger G, Tonn JC, Aldape K, Pfister SM, Korshunov A, Weller M, Herold-Mende C, Wick W, Brandner S, von Deimling A. Adult IDH wild type astrocytomas biologically and clinically resolve into other tumor entities. Acta Neuropathol. 2015;130:407–17.
Reuss DE, Mamatjan Y, Schrimpf D, Capper D, Hovestadt V, Kratz A, Sahm F, Koelsche C, Korshunov A, Olar A, Hartmann C, Reijneveld JC, Wesseling P, Unterberg A, Platten M, Wick W, Herold-Mende C, Aldape K, von Deimling A. IDH mutant diffuse and anaplastic astrocytomas have similar age at presentation and little difference in survival: a grading problem for WHO. Acta Neuropathol. 2015;129:867–73.
Simon M, Hosen I, Gousias K, Rachakonda S, Heidenreich B, Gessi M, Schramm J, Hemminki K, Waha A, Kumar R. TERT promoter mutations: a novel independent prognostic factor in primary glioblastomas. Neuro Oncol. 2015;17:45–52.
Suzuki H, Aoki K, Chiba K, Sato Y, Shiozawa Y, Shiraishi Y, Shimamura T, Niida A, Motomura K, Ohka F, Yamamoto T, Tanahashi K, Ranjit M, Wakabayashi T, Yoshizato T, Kataoka K, Yoshida K, Nagata Y, Sato-Otsubo A, Tanaka H, Sanada M, Kondo Y, Nakamura H, Mizoguchi M, Abe T, Muragaki Y, Watanabe R, Ito I, Miyano S, Natsume A, Ogawa S. Mutational landscape and clonal architecture in grade II and III gliomas. Nat Genet. 2015;47:458–68.
Ueki K, Nishikawa R, Nakazato Y, Hirose T, Hirato J, Funada N, Fujimaki T, Hojo S, Kubo O, Ide T, Usui M, Ochiai C, Ito S, Takahashi H, Mukasa A, Asai A, Kirino T. Correlation of histology and molecular genetic analysis of 1p, 19q, 10q, TP53, EGFR, CDK4, and CDKN2A in 91 astrocytic and oligodendroglial tumors. Clin Cancer Res. 2002;8:196–201.
van den Bent MJ. Interobserver variation of the histopathological diagnosis in clinical trials on glioma: a clinician's perspective. Acta Neuropathol. 2010;120:297–304.
Wick W, Platten M, Meisner C, Felsberg J, Tabatabai G, Simon M, Nikkhah G, Papsdorf K, Steinbach JP, Sabel M, Combs SE, Vesper J, Braun C, Meixensberger J, Ketter R, Mayer-Steinacker R, Reifenberger G, Weller M. Society NOASGoN-oWGoGC. Temozolomide chemotherapy alone versus radiotherapy alone for malignant astrocytoma in the elderly: the NOA-08 randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2012;13:707–15.
Yamaguchi S, Maida Y, Yasukawa M, Kato T, Yoshida M, Masutomi K. Eribulin mesylate targets human telomerase reverse transcriptase in ovarian cancer cells. PLoS One. 2014;9:e112438.
Yan H, Parsons DW, Jin G, McLendon R, Rasheed BA, Yuan W, Kos I, Batinic-Haberle I, Jones S, Riggins GJ, Friedman H, Friedman A, Reardon D, Herndon J, Kinzler KW, Velculescu VE, Vogelstein B, Bigner DD. IDH1 and IDH2 mutations in gliomas. N Engl J Med. 2009;360:765–73.