Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Khảo sát về cách báo cáo dược động học trong các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I đã công bố, nhấn mạnh vào lĩnh vực ung thư
Tóm tắt
Trong quá trình phát triển thuốc, các thử nghiệm giai đoạn I là dịp đầu tiên để nghiên cứu dược động học của một loại thuốc. Chúng được thực hiện trên các đối tượng khỏe mạnh hoặc trên bệnh nhân trong lĩnh vực ung thư, và được thiết kế nhằm xác định liều lượng an toàn và chấp nhận được cho các giai đoạn thử nghiệm lâm sàng sau. Chúng tôi đã thực hiện một cuộc khảo sát tài liệu để điều tra cách mô tả và báo cáo dược động học trong các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I. Chúng tôi đã thực hiện tìm kiếm trên MEDLINE để thu thập danh sách các bài báo được công bố trong khoảng thời gian từ 2005 đến 2006 và báo cáo các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I có nghiên cứu dược động học. Chúng tôi đã sử dụng một bảng tính để ghi lại thông tin chung về nghiên cứu và thông tin cụ thể về dược động học, chẳng hạn như thời gian lấy mẫu, số lượng đối tượng và phương pháp phân tích. Kết quả tìm kiếm đã phát hiện 349 bài báo, trong đó 37 bài bị loại trừ vì nhiều lý do khác nhau. Hầu hết các bài báo trong đánh giá của chúng tôi liên quan đến các nghiên cứu ung thư, mặc dù điều này không phải là yêu cầu trong tìm kiếm. Nhất quán với quy trình lựa chọn, 84% bài báo rõ ràng nêu dược động học là một mục tiêu của nghiên cứu. Phần phương pháp thường bao gồm mô tả về dược động học (88%), nhưng 10% bài báo không cung cấp thông tin nào về các phương pháp sử dụng cho dược động học và 2% thì mô tả chỉ là một phần. Phương pháp phân tích thường là cơ bản, với các phương pháp không phân đoạn hoặc hoàn toàn mang tính mô tả. Nồng độ quan sát và diện tích dưới các đường cong nồng độ-thời gian là các biến dược động học thường được báo cáo nhất. Kết quả của nghiên cứu dược động học thường được trình bày trong một đoạn riêng của phần kết quả, và chỉ 22% các nghiên cứu liên kết các phát hiện dược động học với các kết quả khác trong nghiên cứu, chẳng hạn như độc tính hoặc hiệu quả. Ngoài ra, thông tin quan trọng như số lượng đối tượng được bao gồm trong nghiên cứu dược động học hoặc sơ đồ lấy mẫu dược động học đôi khi không được báo cáo một cách rõ ràng. Những lo ngại về tính hiệu quả chi phí giảm của quá trình phát triển thuốc đã thúc đẩy các cơ quan quản lý gần đây khuyến nghị tích hợp tốt hơn tất cả thông tin có sẵn - bao gồm, đặc biệt, dược động học - trong quá trình này. Trong đánh giá của chúng tôi, chúng tôi phát hiện rằng thông tin này thường bị thiếu hoặc không đầy đủ, điều này cản trở mục tiêu đó. Chúng tôi đề xuất một số cải tiến trong thiết kế và báo cáo các phương pháp và kết quả của những nghiên cứu này, để đảm bảo rằng tất cả thông tin liên quan đều đã được bao gồm. Các phát hiện dược động học cũng nên được tích hợp vào động thái chung hơn của phát triển thuốc, thông qua nghiên cứu mối quan hệ của chúng với độc tính và/hoặc hiệu quả, ngay cả trong các giai đoạn đầu giai đoạn I.
Từ khóa
#dược động học #thử nghiệm lâm sàng #ung thư #nghiên cứu #phát triển thuốcTài liệu tham khảo
Reigner B, Blesch K. Estimating the starting dose for entry into humans: principles and practice. Eur J Clin Pharmacol 2002; 57(12): 835–45
Zhou Y. Choice of designs and doses for early phase trials. Fundam Clin Pharmacol 2004; 18(3): 373–8
Aarons L, Karlsson MO, Mentré F, et al. Role of modelling and simulation in phase I drug development. Eur J Pharm Sci 2001; 13: 115–22
US FDA. Guideline for the format and content of the human pharmacokinetics and bioavailability section of an application. Rockville (MD): FDA, 1987 Feb [online]. Available from URL: http://www.fda.gov/CDER/GUIDANCE/old071fn.pdf [Accessed 2009 May 21]
Dingemanse J, Appel-Dingemanse S. Integrated pharmacokinetics and pharmacodynamics in drug development. Clin Pharmacokinet 2007; 46: 713–37
Gieschke R, Steimer JL. Pharmacometrics: modelling and simulation tools to improve decision making in clinical drug development. Eur J Drug Metab Pharmacokinet 2000; 25: 49–58
US FDA. Innovation or stagnation: critical path opportunities report. Rockville (MD): FDA, 2006 Mar [online]. Available from URL: http://www.fda.gov/oc/initiatives/criticalpath/reports/opp_report.pdf [Accessed 2009 May 21]
Chien J, Friedrich S, Heathman M, et al. Pharmacokinetics/pharmacodynamics and the stages of drug development: role of modeling and simulation. AAPS J 2005; 7: E544–59
Pillai G, Mentré F, Steimer JL. Non-linear mixed effects modeling: from methodology and software development to driving implementation in drug development science. J Pharmacokinet Pharmacodyn 2005; 32: 161–83
Retout S, Mentré F. Optimization of individual and population designs using SPlus. J Pharmacokinet Pharmacodyn 2003; 30: 417–43
Boutron I, Tubach F, Giraudeau B, et al. Methodological differences in clinical trials evaluating nonpharmacological and pharmacological treatments of hip and knee osteoarthritis. JAMA 2003; 290: 1062–70
R Development Core Team. R: a language and environment for statistical computing. Vienna: R Foundation for Statistical Computing, 2004 [online]. Available from URL: http://www.R-project.org [Accessed 2009 May 21]
US FDA. Guidance for industry: population pharmacokinetics. Rockville (MD): FDA, 1999 Feb [online]. Available from URL: http://www.fda.gov/cder/guidance/1852fnl.pdf [Accessed 2009 May 21]
Bhattaram VA, Booth BP, Ramchandani RP, et al. Impact of pharmacometrics on drug approval and labeling decisions: a survey of 42 new drug applications. AAPS J 2005; 7: E503–9
Bruno R, Vivier N, Veyrat-Follet C, et al. Population pharmacokinetics and pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships for docetaxel. Invest New Drugs 2001; 19: 163–9
Margolin K, Synold T, Longmate J, et al. Methodologic guidelines for the design of high-dose chemotherapy regimens. Biol Blood Marrow Transplant 2001; 7: 414–32
Strevel EL, Chau NG, Pond GR, et al. Improving the quality of abstract reporting for phase I cancer trials. Clin Cancer Res 2008; 14: 1782–7