Một Tổng Quan về Các Thử Nghiệm Lâm Sàng Giai Đoạn 0 (Microdosing) Trên Người Theo Hướng Dẫn Nghiên Cứu Thuốc Điều Tra Thí Điển Của Cục Quản Lý Thực Phẩm và Dược Phẩm Hoa Kỳ

Pharmaceutical Medicine - Tập 20 - Trang 159-165 - 2012
Graham Lappin1, R. Colin Garner1
1Xceleron Ltd, York Biocentre, York, UK

Tóm tắt

Microdosing, hay thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 0 trên người, là một kỹ thuật trong đó các liều lượng dưới ngưỡng dược lý của các ứng cử viên thuốc tiềm năng được quản lý cho các tình nguyện viên. Một nghiên cứu microdose cung cấp dữ liệu ban đầu về dược động học ở người và chỉ yêu cầu thử nghiệm độc tính trước lâm sàng tối thiểu. Microdose được định nghĩa là 1/100 liều dược lý (hoặc liều dược lý dự kiến) hoặc tối đa là 100µg. Microdosing là một đổi mới tương đối gần đây và vẫn còn một mức độ không chắc chắn về việc liều nhỏ như vậy có thể dự đoán chính xác dược động học của liều điều trị hoạt động hay không. Thậm chí như vậy, trong những tình huống mà các phương pháp truyền thống như in vitro và mô hình động vật trong phòng thí nghiệm tỏ ra không đáng tin cậy, microdosing có thể cung cấp dữ liệu hỗ trợ và thay thế để lựa chọn các ứng cử viên thuốc phù hợp cho phát triển, trước khi bắt đầu các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I tốn kém. Dữ liệu công bố hiện tại về microdosing có phần khan hiếm, mặc dù đã có một vài bài báo gần đây. Bài báo này là tổng quan toàn diện đầu tiên về khái niệm microdosing kể từ khi công bố hướng dẫn nghiên cứu IND điều tra thí điểm của Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ vào tháng 1 năm 2006, mà điều chỉnh các yêu cầu trước lâm sàng để cho phép một nghiên cứu microdose trên người được diễn ra.

Từ khóa

#microdosing #nghiên cứu lâm sàng #dược động học #thuốc điều tra #Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ

Tài liệu tham khảo

Lappin G, Garner RC. Big physics, small doses: the use of AMS and PET in human microdosing of development drugs. Nat Rev Drug Discov 2003; 2 (3): 233–40 EMEA. Position paper on non-clinical safety studies to support clinical trials with a single microdose. Position paper: CPMP/SWP/2599. 2004 Jun [online]. Available from URL: http://www.emea.eu.int/pdfs/human/swp/259902en.pdf [Accessed 2006 Jun 22] Food and Drug Administration, US Department of Health and Human Services. Guidance for industry investigators and reviewers: exploratory IND studies. 2006 Jan. [online]. Available from URL: http://www.fda.gov [Accessed 2006 Jun 22] Walker DK. The use of pharmacokinetic and pharmacodynamic data in the assessment of drug safety in early drug development. Br J Clin Pharmacol 2004; 58 (6): 601–8 Timchalk C. Comparative inter-species pharmacokinetics of phenoxyacetic acid herbicides and related organic acids: evidence that the dog is not a relevant species for evaluation of human health risk. Toxicology 2004; 200 (1): 1–19 Balani SK, Nagaraja NV, Qian MG, et al. Evaluation of microdosing to assess pharmacokinetic linearity in rats using liquid chromatography-tandem mass spectrometry. Drug Metab Dispos 2006; 34 (3): 384–8 Lappin G, Garner RC. Ultra-sensitive detection of radiolabelled drugs and their metabolites using accelerator mass spectrometry. In: Wilson I, editor. Handbook of analytical separations. Amsterdam: Elsevier, 2003: 331–49 Lappin G, Temple S. Radiotracers in drug development. Boca Raton (FL): Taylor and Francis, 2006 Lappin GJ, Kuhnz W, Jochemsen R, et al. Use of microdosing to predict pharmacokinetics at the therapeutic dose: experience with five drugs. Clin Pharmacol Ther. In press ICH Topic M3: Non-clinical safety studies for the conduct of human clinical trials for pharmaceuticals: ICH step 5. Note for guidance on non-clinical safety studies for the conduct of human clinical trials for pharmaceuticals. CPMP/ICH/286/95 [online]. Available from URL: http://www.emea.eu.int/pdfs/human/ich/028695en.pdf [Accessed 2006 Jun 20] DiMasi JA, Hansen RW, Grabowski HG. The price of innovation: new estimates of drug development costs. J Health Econ 2003; 22 (2): 151–85 Kola I, Landis J. Can the pharmaceutical industry reduce attrition rates? Nat Rev Drug Discov 2004; 3 (8): 711–5 Kennedy T. Managing the drug discovery/development interface. Drug Discov Today 1997; 2: 436–44 Li RC, Zhu M, Schentag JJ. Achieving an optimal outcome in the treatment of infections: the role of clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of antimicrobials. Clin Pharmacokinet 1999; 37 (1): 1–16 MacGowan AP. Role of pharmacokinetics and pharmacodynamics: does the dose matter? Clin Infect Dis 2001; 33 Suppl. 3: S238–9 Kautiainen A, Vogel JS, Turteltaub KW. Dose-dependent binding of trichloroethylene to hepatic DNA and protein at low doses in mice. Chem Biol Interact 1997; 106 (2): 109–21 Frantz CE, Bangerter C, Fultz E, et al. Dose-response studies of MeIQx in rat liver and liver DNA at low doses. Carcinogenesis 1995; 16 (2): 367–73 Turteltaub KW, Felton JS, Gledhill BL, et al. Accelerator mass spectrometry in biomedical dosimetry: relationship between low-level exposure and covalent binding of heterocyclic amine carcinogens to DNA. Proc Natl Acad Sci U S A 1990; 87 (14): 5288–92 Mauthe RJ, Dingley KH, Leveson SH, et al. Comparison of DNA-adduct and tissue-available dose levels of MeIQx in human and rodent colon following administration of a very low dose. Int J Cancer 1999; 80 (4): 539–45 Turteltaub KW, Mauthe RJ, Dingley KH, et al. MeIQx-DNA adduct formation in rodent and human tissues at low doses. Mutat Res 1997; 376 (1–2): 243–52 Bergstrom M, Grahnen A, Langstrom B. Positron emission tomography microdosing: a new concept with application in tracer and early clinical drug development. Eur J Clin Pharmacol 2003; 59 (5–6): 357–66 Sandhu P, Vogel JS, Rose MJ, et al. Evaluation of microdosing strategies for studies in preclinical drug development: demonstration of linear pharmacokinetics in dogs of a nucleoside analog over a 50-fold dose range. Drug Metab Dispos 2004; 32 (11): 1254–9 Brunton LL, Lazo JS, Parker KL. Goodman and Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics. 11th ed. New York: McGraw-Hill, 2006 Levy G, Mager DE, Cheung WK, et al. Comparative pharmacokinetics of coumarin anticoagulants L: physiologic modeling of S-warfarin in rats and pharmacologic target-mediated warfarin disposition in man. J Pharm Sci 2003; 92 (5): 985–94 Garzone PD, Kroboth PD. Pharmacokinetics of the newer benzodiazepines. Clin Pharmacokinet 1989; 16 (6): 337–64 Thummel KE, O’Shea D, Paine MF, et al. Oral first-pass elimination of midazolam involves both gastrointestinal and hepatic CYP3A-mediated metabolism. Clin Pharmacol Ther 1996; 59 (5): 491–502 Rivory LP, Slaviero KA, Clarke SJ. Hepatic cytochrome P450 3A drug metabolism is reduced in cancer patients who have an acute-phase response. Br J Cancer 2002; 87 (3): 277–80 Beumer JH, Beijnen JH, Schellens JH. Mass balance studies, with a focus on anticancer drugs. Clin Pharmacokinet 2006; 45 (1): 33–58 Pons G, Rey E. Stable isotopes labeling of drugs in pediatric clinical pharmacology. Pediatrics 1999; 104 (3 Pt 2): 633–9