Nghiên cứu giai đoạn I, mở, tăng dần liều của afatinib, theo lịch 3 tuần dùng/1 tuần nghỉ ở bệnh nhân với khối u rắn tiến triển

Investigational New Drugs - Tập 31 Số 2 - Trang 399-408 - 2013
John L. Marshall1, Jimmy Hwang1, Ferry A.L.M. Eskens2, Herman Burger2, Shazli N. Malik3, Martina Uttenreuther-Fischer4, Peter Stopfer4, Mahmoud Ould-Kaci5, Roger B. Cohen6, Nancy Lewis7
1Lombardi Comprehensive Cancer Center, Georgetown University, Washington, DC, USA
2Erasmus University Medical Center, Rotterdam, The Netherlands;
3FDA, Silver Spring, MD, 20993, USA
4Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Biberach, Germany
5Boehringer Ingelheim, Paris, France
6Fox Chase Cancer Center, Philadelphia, PA, USA
7Thomas Jefferson University Philadelphia, Pa., USA

Tóm tắt

Tóm tắt Bối cảnh: Một nghiên cứu Giai đoạn I để xác định liều tối đa chịu đựng (MTD) và dược động học của afatinib (BIBW 2992), một chất ức chế ErbB Family không thể đảo ngược mới, được dùng uống một lần mỗi ngày theo lịch liều 3 tuần dùng/1 tuần nghỉ. Phương pháp: Bệnh nhân mắc khối u rắn tiến triển nhận afatinib đơn chất ở liều 10, 20, 40, 55 hoặc 65 mg/ngày. Tính an toàn, hoạt động chống khối u, dược động học và sự điều hòa dược lực học của các chỉ báo sinh học đã được đánh giá. Kết quả:: Bốn mươi ba bệnh nhân đã được đưa vào nghiên cứu. Độc tính giới hạn liều (DLTs) xảy ra ở năm bệnh nhân trong pha tăng liều (1/8 ở 40 mg/ngày; 1/6 ở 55 mg/ngày; 3/6 ở 65 mg/ngày). MTD đã được thiết lập ở 55 mg/ngày. Trong nhóm mở rộng ở MTD, 6 bệnh nhân đã trải qua DLT trong giai đoạn điều trị 28 ngày đầu tiên. DLT phổ biến nhất là tiêu chảy. Các sự kiện bất lợi phổ biến nhất là tiêu chảy, phát ban, buồn nôn, nôn mửa và mệt mỏi. Nói chung, hồ sơ an toàn của afatinib trong lịch liều 3 tuần dùng/1 tuần nghỉ tương tự như lịch liều hàng ngày-liên tục của chúng tôi. Afatinib cho thấy dược động học phụ thuộc liều ở các liều lên đến và bao gồm 55 mg/ngày, với khoảng nửa đời cuối phù hợp cho liều dùng một lần mỗi ngày. Các dấu hiệu về hoạt động chống khối u lâm sàng đã được quan sát. Trong các mẫu sinh thiết lấy từ da cẳng tay bình thường về lâm sàng, afatinib gây giảm tỷ lệ tăng sinh, cùng với sự gia tăng đồng thời trong sự phân biệt của keratinocyte biểu bì. Kết luận: Afatinib trong lịch liều 3 tuần dùng/1 tuần nghỉ cho thấy một hồ sơ an toàn tốt. MTD là 55 mg/ngày, mặc dù DLT dư thừa trong nhóm mở rộng cho thấy rằng liều 40 mg/ngày sẽ có hồ sơ an toàn chấp nhận được cho các nghiên cứu tương lai. Các nhóm liều giữa 40 và 55 mg/ngày không được kiểm tra trong nghiên cứu này.

Từ khóa

#afatinib #liều tối đa chịu đựng #dược động học #khối u rắn tiến triển #nghiên cứu giai đoạn I #tiêu chảy #chất ức chế ErbB Family

Tài liệu tham khảo

Arteaga CL (2002) Epidermal growth factor receptor dependence in human tumors: more than just expression? Oncologist 7(Suppl 4):31–39

Baselga J (2002) Why the epidermal growth factor receptor? The rationale for cancer therapy. Oncologist 7(Suppl 4):2–8

Hynes NE, Lane HA (2005) ERBB receptors and cancer: the complexity of targeted inhibitors. Nat Rev Cancer 5(5):341–354. doi:10.1038/nrc1609

Engelman JA, Janne PA (2008) Mechanisms of acquired resistance to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res 14(10):2895–2899. doi:10.1158/1078-0432.CCR-07-2248

Nahta R, Esteva FJ (2006) Herceptin: mechanisms of action and resistance. Cancer Lett 232(2):123–138. doi:10.1016/j.canlet.2005.01.041

Li D, Ambrogio L, Shimamura T, Kubo S, Takahashi M, Chirieac LR, Padera RF, Shapiro GI, Baum A, Himmelsbach F, Rettig WJ, Meyerson M, Solca F, Greulich H, Wong KK (2008) BIBW2992, an irreversible EGFR/HER2 inhibitor highly effective in preclinical lung cancer models. Oncogene 27(34):4702–4711. doi:10.1038/onc.2008.109

Solca F, Dahl G, Zoephel A, Bader G, Sanderson M, Klein C, Kraemer O, Himmelsbach F, Haaksma E, Adolf GR (2012) Target binding properties and cellular activity of afatinib (BIBW 2992), an irreversible ErbB family blocker. J Pharmacol Exp Ther. doi:10.1124/jpet.112.197756

Solca F, Baum A, Guth B, Colbatzky F, Blech S, Amelsberg A, Himmelsbach F (2005) BIBW 2992, an irreversible dual EGFR/HER2 receptor tyrosine kinase inhibitor for cancer therapy. Proceedings, AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics Philadelphia, PA 14–18 November 2005:118 (Abstract A244)

Lin NU, Winer EP, Wheatley D, Carey LA, Houston S, Mendelson D, Munster P, Frakes L, Kelly S, Garcia AA, Cleator S, Uttenreuther-Fischer M, Jones H, Wind S, Vinisko R, Hickish T (2012) A phase II study of afatinib (BIBW 2992), an irreversible ErbB family blocker, in patients with HER2-positive metastatic breast cancer progressing after trastuzumab. Breast Cancer Res Treat. doi:10.1007/s10549-012-2003-y

Hirsch FR, Varella-Garcia M, Cappuzzo F, McCoy J, Bemis L, Xavier AC, Dziadziuszko R, Gumerlock P, Chansky K, West H, Gazdar AF, Crino L, Gandara DR, Franklin WA, Bunn PA Jr (2007) Combination of EGFR gene copy number and protein expression predicts outcome for advanced non-small-cell lung cancer patients treated with gefitinib. Ann Oncol 18(4):752–760. doi:10.1093/annonc/mdm003

Eskens FA, Mom CH, Planting AS, Gietema JA, Amelsberg A, Huisman H, van Doorn L, Burger H, Stopfer P, Verweij J, de Vries EG (2008) A phase I dose escalation study of BIBW 2992, an irreversible dual inhibitor of epidermal growth factor receptor 1 (EGFR) and 2 (HER2) tyrosine kinase in a 2-week on, 2-week off schedule in patients with advanced solid tumours. Br J Cancer 98(1):80–85. doi:10.1038/sj.bjc.6604108

Allred DC, Harvey JM, Berardo M, Clark GM (1998) Prognostic and predictive factors in breast cancer by immunohistochemical analysis. Mod Pathol 11(2):155–168

Agus DB, Terlizzi E, Stopfer P, Amelsberg A, Gordon MS (2006) A phase I dose escalation study of BIBW 2992, an irreversible dual EGFR/HER2 receptor tyrosine kinase inhibitor, in a continuous schedule in patients with advanced solid tumours. J Clin Oncol 24(18S):2074

Yap TA, Vidal L, Adam J, Stephens P, Spicer J, Shaw H, Ang J, Temple G, Bell S, Shahidi M, Uttenreuther-Fischer M, Stopfer P, Futreal A, Calvert H, de Bono J, Plummer R (2010) Phase I trial of the irrevisible ErbB1 (EGFR) and ErbB2 (HER2) kinase inhibitor BIBW 2992 in patients with advanced solid tumours. J Clin Oncol 28(25):3965–3972

Choong NW, Cohen EE (2006) Epidermal growth factor receptor directed therapy in head and neck cancer. Crit Rev Oncol Hematol 57(1):25–43. doi:10.1016/j.critrevonc.2005.06.002

Grunwald V, Hidalgo M (2003) Developing inhibitors of the epidermal growth factor receptor for cancer treatment. J Natl Cancer Inst 95(12):851–867

Arora A, Scholar EM (2005) Role of tyrosine kinase inhibitors in cancer therapy. J Pharmacol Exp Ther 315(3):971–979. doi:10.1124/jpet.105.084145

Herbst RS, Maddox AM, Rothenberg ML, Small EJ, Rubin EH, Baselga J, Rojo F, Hong WK, Swaisland H, Averbuch SD, Ochs J, LoRusso PM (2002) Selective oral epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor ZD1839 is generally well-tolerated and has activity in non-small-cell lung cancer and other solid tumors: results of a phase I trial. J Clin Oncol 20(18):3815–3825

Hidalgo M, Siu LL, Nemunaitis J, Rizzo J, Hammond LA, Takimoto C, Eckhardt SG, Tolcher A, Britten CD, Denis L, Ferrante K, Von Hoff DD, Silberman S, Rowinsky EK (2001) Phase I and pharmacologic study of OSI-774, an epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, in patients with advanced solid malignancies. J Clin Oncol 19(13):3267–3279

Ranson M, Hammond LA, Ferry D, Kris M, Tullo A, Murray PI, Miller V, Averbuch S, Ochs J, Morris C, Feyereislova A, Swaisland H, Rowinsky EK (2002) ZD1839, a selective oral epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor, is well tolerated and active in patients with solid, malignant tumors: results of a phase I trial. J Clin Oncol 20(9):2240–2250

Burris HA 3rd, Hurwitz HI, Dees EC, Dowlati A, Blackwell KL, O'Neil B, Marcom PK, Ellis MJ, Overmoyer B, Jones SF, Harris JL, Smith DA, Koch KM, Stead A, Mangum S, Spector NL (2005) Phase I safety, pharmacokinetics, and clinical activity study of lapatinib (GW572016), a reversible dual inhibitor of epidermal growth factor receptor tyrosine kinases, in heavily pretreated patients with metastatic carcinomas. J Clin Oncol 23(23):5305–5313

Baselga J, Rischin D, Ranson M, Calvert H, Raymond E, Kieback DG, Kaye SB, Gianni L, Harris A, Bjork T, Averbuch SD, Feyereislova A, Swaisland H, Rojo F, Albanell J (2002) Phase I safety, pharmacokinetic, and pharmacodynamic trial of ZD1839, a selective oral epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, in patients with five selected solid tumor types. J Clin Oncol 20(21):4292–4302

Hidalgo M, Bloedow D (2003) Pharmacokinetics and pharmacodynamics: maximizing the clinical potential of Erlotinib (Tarceva). Semin Oncol 30(3 Suppl 7):25–33

Di Gennaro E, Barbarino M, Bruzzese F, De Lorenzo S, Caraglia M, Abbruzzese A, Avallone A, Comella P, Caponigro F, Pepe S, Budillon A (2003) Critical role of both p27KIP1 and p21CIP1/WAF1 in the antiproliferative effect of ZD1839 ('Iressa'), an epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, in head and neck squamous carcinoma cells. J Cell Physiol 195(1):139–150. doi:10.1002/jcp.10239

Sequist L, Yang J, C-H., Yamamoto N, O’Byrne K, Hirsh V, Mok T, Geater SL, Orlov S, Tasai C-M, Boyer M, Su W-C, Bennouna J, Kato T, Gorbunova V, Lee KH, Shah R, Massey D, Zazulina V, Shahidi M, Schuler M (2012) Phase III study of afatinib or cisplatin/pemetrexed in metastatic lung adenocarcinoma patients with epidermal growth factor receptor mutations. J Clin Oncol In press