Một chất ức chế MYC thay đổi chọn lọc các cistrome MYC và MAX và điều chỉnh cảnh quan epigenomic để điều hòa biểu hiện gen mục tiêu

Science advances - Tập 8 Số 17 - 2022
Austin G. Holmes1, J. Brandon Parker1, Vinay Sagar2, Mihai I. Truica2, Pritin N. Soni1, Huiying Han2, Gary E. Schiltz3,4,5, Sarki A. Abdulkadir6,2,5, Debabrata Chakravarti4,1,5
1Division of Reproductive Sciences in Medicine, Department of Obstetrics and Gynecology, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, IL 60611, USA.
2Department of Urology, Northwestern University, Feinberg School of Medicine, Chicago, IL 60611, USA
3Department of Chemistry, Northwestern University, Evanston, IL 60208, USA
4Department of Pharmacology, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, IL 60611, USA.
5The Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Chicago, IL 60611, USA
6Department of Pathology, Northwestern University, Feinberg School of Medicine, Chicago, IL 60611, USA

Tóm tắt

MYC điều chỉnh nhiều chương trình gen, đặt ra những câu hỏi về tính chọn lọc tiềm năng và hậu quả phiên mã phía sau của các chất ức chế MYC với vai trò liệu pháp điều trị ung thư. Ở đây, chúng tôi đã xem xét tác động của một chất ức chế MYC phân tử nhỏ, MYCi975, lên các cistrome MYC/MAX, epigenome, transcriptome, và quá trình hình thành khối u. Việc tích hợp những dữ liệu này đã tiết lộ ba loại chính của các gen mục tiêu bị điều chỉnh bởi MYCi975: loại 1 (giảm), loại 2 (tăng), và loại 3 (không thay đổi). Trong khi các con đường chu kỳ tế bào và truyền tín hiệu bị nhắm mục tiêu mạnh mẽ bởi MYCi, các gen sinh tổng hợp RNA và các gen trong con đường phiên mã cốt lõi lại được bảo vệ. MYCi975 đã thay đổi sự gắn kết của MYC và các protein thuộc họ MYC với chromatin, và các thay đổi trong khả năng tiếp cận chromatin và acety hóa H3K27 đã tiết lộ sự ức chế của MYCi975 đối với các yếu tố dòng tế bào AR/ARv7, FOXA1 và FOXM1 được điều chỉnh bởi MYC. Kết quả là, MYCi975 đã gây cảm ứng đồng bộ cho các tế bào ung thư tuyến tiền liệt kháng thuốc với enzalutamide và các tế bào ung thư vú dương tính với thụ thể estrogen với 4-hydroxytamoxifen. Kết quả của chúng tôi cho thấy rằng MYCi975 ức chế chọn lọc biểu hiện gen mục tiêu MYC và cung cấp cơ sở cơ chế cho các liệu pháp kết hợp tiềm năng.

Từ khóa


Tài liệu tham khảo

10.1101/cshperspect.a014407

10.1101/gad.1712408

10.1038/nrc2819

M. Gabay, Y. Li, D. W. Felsher, MYC activation is a hallmark of cancer initiation and maintenance. Cold Spring Harb. Perspect. Med. 4, a014241 (2009).

10.1016/j.cell.2012.03.003

10.1016/j.cell.2011.02.013

L. Soucek, R. Jucker, L. Panacchia, R. Ricordy, F. Tatò, S. Nasi, Omomyc, a potential Myc dominant negative, enhances Myc-induced apoptosis. Cancer Res. 62, 3507–3510 (2002).

10.1371/journal.pone.0022284

10.3390/ijms20010120

10.1101/cshperspect.a014266

10.1016/j.chembiol.2020.09.001

10.1038/nature13537

10.1126/science.aao2793

10.1016/j.cell.2012.08.026

10.1038/nrc3984

10.1038/nature13473

10.7554/eLife.15161

10.1038/onc.2016.354

10.1038/sj.embor.embor861

10.1371/journal.pone.0003650

10.1016/j.ccell.2019.10.001

10.1158/0008-5472.CAN-20-2959

10.1016/j.molcel.2015.02.028

10.1073/pnas.0506580102

10.1186/s13059-014-0550-8

10.1038/ng1180

10.3390/ijms131215755

10.1016/j.molcel.2011.09.023

10.1038/nbt.1630

10.1093/nar/gkx1081

10.1093/nar/gky1094

10.1093/nar/gkw983

10.1101/gad.176826.111

10.1074/jbc.R117.001232

10.1093/bioinformatics/btx364

10.1038/sj.embor.embor821

10.1016/j.cell.2016.02.067

S. Zheng, W. Wang, J. Aldahdooh, A. Malyutina, T. Shadbahr, Z. Tanoli, A. Pessia, J. Tang, SynergyFinder Plus: Toward better interpretation and annotation of drug combination screening datasets. Genom. Proteom. Bioinform. S1672-0229(22)00008-0 (2022), doi:10.1016/j.gpb.2022.01.004.

10.1038/s41568-021-00367-9

10.1016/j.molcel.2018.09.031

10.1038/bjc.2017.38

10.3389/fonc.2020.583217

10.1158/1535-7163.MCT-18-0063

10.1186/s13046-017-0571-8

10.18632/oncotarget.11495

10.1016/j.molcel.2017.04.010

10.1038/ng.3935

10.1101/gad.209569.112

10.1074/jbc.M112.352930

10.1038/s41388-019-0768-8

10.3389/fendo.2012.00068

10.1038/ng.730

10.1007/s11684-018-0650-z

10.1101/cshperspect.a014357

10.1101/gad.6.8.1480

10.1016/j.ccell.2020.04.016

10.1016/j.chembiol.2019.02.009

10.1038/nmeth.2089

10.1016/j.chembiol.2021.08.011

10.1128/MCB.06033-11

10.1002/0471142727.mb2129s109

10.1038/nmeth.4396

10.1093/bioinformatics/bts635

10.1038/nbt.2931

10.1016/j.molcel.2010.05.004

10.1186/gb-2008-9-9-r137

R. Stark G. Brown DiffBind: Differential binding analysis of ChIP-Seq peak data. 1–29 (2016). https://bioc.ism.ac.jp/packages/3.3/bioc/vignettes/DiffBind/inst/doc/DiffBind.pdf.

10.1093/nar/gkw257

10.1093/bioinformatics/btt656

10.1093/bioinformatics/btaa692

10.1038/s41467-017-02525-w

10.1186/s12859-018-2579-2

10.1093/bioinformatics/btt730

Thông tin
Thông tin xuất bản

Science advances

Tập 8 Số 17

Thông tin tác giả