Một chất ức chế MYC thay đổi chọn lọc các cistrome MYC và MAX và điều chỉnh cảnh quan epigenomic để điều hòa biểu hiện gen mục tiêu
Tóm tắt
MYC điều chỉnh nhiều chương trình gen, đặt ra những câu hỏi về tính chọn lọc tiềm năng và hậu quả phiên mã phía sau của các chất ức chế MYC với vai trò liệu pháp điều trị ung thư. Ở đây, chúng tôi đã xem xét tác động của một chất ức chế MYC phân tử nhỏ, MYCi975, lên các cistrome MYC/MAX, epigenome, transcriptome, và quá trình hình thành khối u. Việc tích hợp những dữ liệu này đã tiết lộ ba loại chính của các gen mục tiêu bị điều chỉnh bởi MYCi975: loại 1 (giảm), loại 2 (tăng), và loại 3 (không thay đổi). Trong khi các con đường chu kỳ tế bào và truyền tín hiệu bị nhắm mục tiêu mạnh mẽ bởi MYCi, các gen sinh tổng hợp RNA và các gen trong con đường phiên mã cốt lõi lại được bảo vệ. MYCi975 đã thay đổi sự gắn kết của MYC và các protein thuộc họ MYC với chromatin, và các thay đổi trong khả năng tiếp cận chromatin và acety hóa H3K27 đã tiết lộ sự ức chế của MYCi975 đối với các yếu tố dòng tế bào AR/ARv7, FOXA1 và FOXM1 được điều chỉnh bởi MYC. Kết quả là, MYCi975 đã gây cảm ứng đồng bộ cho các tế bào ung thư tuyến tiền liệt kháng thuốc với enzalutamide và các tế bào ung thư vú dương tính với thụ thể estrogen với 4-hydroxytamoxifen. Kết quả của chúng tôi cho thấy rằng MYCi975 ức chế chọn lọc biểu hiện gen mục tiêu MYC và cung cấp cơ sở cơ chế cho các liệu pháp kết hợp tiềm năng.
Từ khóa
Tài liệu tham khảo
M. Gabay, Y. Li, D. W. Felsher, MYC activation is a hallmark of cancer initiation and maintenance. Cold Spring Harb. Perspect. Med. 4, a014241 (2009).
L. Soucek, R. Jucker, L. Panacchia, R. Ricordy, F. Tatò, S. Nasi, Omomyc, a potential Myc dominant negative, enhances Myc-induced apoptosis. Cancer Res. 62, 3507–3510 (2002).
S. Zheng, W. Wang, J. Aldahdooh, A. Malyutina, T. Shadbahr, Z. Tanoli, A. Pessia, J. Tang, SynergyFinder Plus: Toward better interpretation and annotation of drug combination screening datasets. Genom. Proteom. Bioinform. S1672-0229(22)00008-0 (2022), doi:10.1016/j.gpb.2022.01.004.
R. Stark G. Brown DiffBind: Differential binding analysis of ChIP-Seq peak data. 1–29 (2016). https://bioc.ism.ac.jp/packages/3.3/bioc/vignettes/DiffBind/inst/doc/DiffBind.pdf.