Sự bao gồm của thụ thể glucocorticoid trong mô hình trục hạ đồi - tuyến yên - tuyến thượng thận cho thấy sự tồn tại hai trạng thái ổn định
Tóm tắt
Hệ thống quản lý stress chủ yếu của cơ thể là trục hạ đồi - tuyến yên - tuyến thượng thận (HPA). Trục HPA phản ứng với các thách thức về thể chất và tinh thần để duy trì sự ổn định nội môi một phần bằng cách kiểm soát mức cortisol trong cơ thể. Sự rối loạn chức năng của trục HPA liên quan đến nhiều bệnh liên quan tới stress.
Chúng tôi đã phát triển một mô hình có cấu trúc của trục HPA bao gồm thụ thể glucocorticoid (GR). Mô hình này tích hợp động học phi tuyến tính của sự tổng hợp GR tại tuyến yên. Hiệu ứng phi tuyến tính phát sinh từ thực tế rằng GR tạo thành đồng dimer sau khi bị kích hoạt bởi cortisol và tự kích thích sự tổng hợp của nó tại tuyến yên. Sự đồng dimer hóa này cho phép tồn tại hai trạng thái ổn định (thấp và cao) và một trạng thái không ổn định của sự sản xuất cortisol dẫn đến trạng thái tồn tại hai (bistability) của trục HPA. Trong mô hình này, nồng độ GR thấp đại diện cho trạng thái ổn định bình thường, và nồng độ GR cao đại diện cho trạng thái ổn định bị rối loạn. Một cú sốc ngắn hạn trong trạng thái ổn định bình thường sẽ tạo ra một sự biến động nhỏ trong nồng độ GR mà nhanh chóng trở lại mức bình thường. Stress kéo dài và lặp đi lặp lại sẽ tạo ra nồng độ GR cao và bền vững không trở về mức nền, buộc trục HPA chuyển sang một trạng thái ổn định thay thế. Một trong những hậu quả của việc tăng nồng độ GR ổn định là mức cortisol ổn định giảm, điều này đã được quan sát thấy trong một số rối loạn liên quan đến stress như Hội chứng Mệt mỏi Mạn tính (CFS).
Sự bao gồm của biểu hiện GR tại tuyến yên đã dẫn đến một mô hình sinh học hợp lý về sự tồn tại hai trạng thái ổn định của trục HPA và tình trạng hypocortisolism. Nồng độ GR cao đã tăng cường phản hồi âm tính của cortisol lên hạ đồi và buộc trục HPA vào một trạng thái cortisol thấp thay thế. Mô hình này có thể được sử dụng để khám phá các cơ chế tiềm ẩn gây ra các rối loạn của trục HPA.
Từ khóa
Tài liệu tham khảo
Munck A, Guyre PM, Holbrook NJ: Physiological functions of glucocorticoids in stress and their relation to pharmacological actions. Endocr Rev. 1984, 5: 25-44.
Tuckermann JP, Kleiman A, McPherson KG, Reichardt HM: Molecular mechanisms of glucocorticoids in the control of inflammation and lymphocyte apoptosis. Crit Rev Clin Lab Sci. 2005, 42: 71-104. 10.1080/10408360590888983.
Juruena MF, Cleare AJ, Pariante CM: The hypothalamic pituitary adrenal axis, glucocorticoid receptor function and relevance to depression. Rev Bras Psiquiatr. 2004, 26: 189-201. 10.1590/S1516-44462004000300009.
Gold PW, Chrousos GP: Organization of the stress system and its dysregulation in melancholic and atypical depression: high vs low CRH/NE states. Mol Psychiatry. 2002, 7: 254-75. 10.1038/sj.mp.4001032.
Rohleder N, Joksimovic L, Wolf JM, Kirschbaum C: Hypocortisolism and increased glucocorticoid sensitivity of pro-inflammatory cytokine production in Bosnian war refugees with posttraumatic stress disorder. Biol Psychiatry. 2004, 55: 745-751. 10.1016/j.biopsych.2003.11.018.
Demitrack MA, Dale JK, Straus SE, Laue L, Listwak SJ, Kruesi MJ: Evidence for impaired activation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in patients with chronic fatigue syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 1991, 73: 1224-1234.
Di GA, Hudson M, Jerjes W, Cleare AJ: 24-hour pituitary and adrenal hormone profiles in chronic fatigue syndrome. Psychosom Med. 2005, 67: 433-440. 10.1097/01.psy.0000161206.55324.8a.
Jerjes WK, Peters TJ, Taylor NF, Wood PJ, Wessely S, Cleare AJ: Diurnal excretion of urinary cortisol, cortisone, and cortisol metabolites in chronic fatigue syndrome. J Psychosom Res. 2006, 60: 145-153. 10.1016/j.jpsychores.2005.07.008.
Crofford LJ, Young EA, Engleberg NC, Korszun A, Brucksch CB, McClure LA, Brown MB, Demitrack MA: Basal circadian and pulsatile ACTH and cortisol secretion in patients with fibromyalgia and/or chronic fatigue syndrome. Brain Behav Immun. 2004, 18: 314-25. 10.1016/j.bbi.2003.12.011.
National Scientific Council on the Developing Child, Early Exposure to Toxic Substances Damages Brain Architecture. Working Paper No. 4. 2006, Retrieved July 14, 006,http://www.developingchild.net/reports.shtml
Turner-Cobb JM: Psychological and stress hormone correlates in early life: a key to HPA-axis dysregulation and normalisation. Stress. 2005, 8: 47-57.
Jacobson L: Hypothalamic-pituitary-adrenocortical axis regulation. Endocrinol Metab Clin North Am. 2005, 34: 271-92. 10.1016/j.ecl.2005.01.003.
Gonzalez-Heydrich J, Steingard RJ, Kohane I: A computer simulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. Proc Annu Symp Comput Appl Med Care. 1994, 1010-
Dempsher DP, Gann DS, Phair RD: A mechanistic model of ACTH-stimulated cortisol secretion. Am J Physiol. 1984, 246: R587-R596.
Sharma DC, Gabrilove JL: A study of the adrenocortical disorders related to the biosynthesis and regulation of steroid hormones and their computer simulation. Mt Sinai J Med. 1975, 42: S2-S39.
Savic D: A mathematical model of the hypothalamo-pituitary-adrenocortical system and its stability analysis. Chaos, solitons, and fractals. 2005, 26: 427-436. 10.1016/j.chaos.2005.01.013.
Lenbury Y, Pornsawad P: A delay-differential equation model of the feedback-controlled hypothalamus-pituitary-adrenal axis in humans. Math Med Biol. 2005, 22: 15-33. 10.1093/imammb/dqh020.
Drouin J, Sun YL, Tremblay S, Lavender P, Schmidt TJ, de LA: Homodimer formation is rate-limiting for high affinity DNA binding by glucocorticoid receptor. Mol Endocrinol. 1992, 6: 1299-1309. 10.1210/me.6.8.1299.
Tsai SY, Carlstedt-Duke J, Weigel NL, Dahlman K, Gustafsson JA, Tsai MJ: Molecular interactions of steroid hormone receptor with its enhancer element: evidence for receptor dimer formation. Cell. 1988, 55: 361-369. 10.1016/0092-8674(88)90059-1.
Makino S, Smith MA, Gold PW: Increased expression of corticotropin-releasing hormone and vasopressin messenger ribonucleic acid (mRNA) in the hypothalamic paraventricular nucleus during repeated stress: association with reduction in glucocorticoid receptor mRNA levels. Endocrinology. 1995, 136: 3299-3309. 10.1210/en.136.8.3299.
Nishimura K, Makino S, Tanaka Y, Kaneda T, Hashimoto K: Altered expression of p53 mRNA in the brain and pituitary during repeated immobilization stress: negative correlation with glucocorticoid receptor mRNA levels. J Neuroendocrinol. 2004, 16: 84-91. 10.1111/j.1365-2826.2004.01131.x.
Hugin-Flores ME, Steimer T, Aubert ML, Schulz P: Mineralo- and glucocorticoid receptor mRNAs are differently regulated by corticosterone in the rat hippocampus and anterior pituitary. Neuroendocrinology. 2004, 79: 174-184. 10.1159/000078099.
Dayanithi G, Antoni FA: Rapid as well as delayed inhibitory effects of glucocorticoid hormones on pituitary adrenocorticotropic hormone release are mediated by type II glucocorticoid receptors and require newly synthesized messenger ribonucleic acid as well as protein. Endocrinology. 1989, 125: 308-31.