Joselle Cook1, Kah-Whye Peng2, Brenda F Ginos3, Amylou C. Dueck4, Marissa Giers5, Nandakumar Packiriswamy5, Beth Brunton5, Mrinal M. Patnaik1, Thomas E. Witzig1, Francis K. Buadi6, Angela Dispenzieri6, Morie A Gertz1, Ronald S. Go1,7, Suzanne R. Hayman1, John A. Lust1, David Dingli6, S. Vincent Rajkumar6, Nelson Leung1, Rahma M Warsame1, Wilson I Gonsalves1
1Division of Hematology, Mayo Clinic, Rochester, MN
2Department of Molecular Medicine, Mayo Clinic, Rochester, MN
3Department of Health Sciences Research, Mayo Clinic Health System, Scottsdale, AZ
4Department of Health Sciences Research, Mayo Clinic, Scottsdale, AZ
5Mayo Clinic, Rochester, MN
6Mayo Clinic Rochester, Division of Hematology, Rochester, MN
7Mayo Clinic Rochester, Division of Hematology, Onalaska, WI
Tóm tắt
Đặt vấn đề: Liệu pháp vi rút trị liệu là một phương pháp điều trị điều chỉnh miễn dịch mới cho các bệnh lý ác tính huyết học tái phát và kháng trị. Chủng virus viêm miệng bọng nú Indiana (VSV) đã được thiết kế để mã hóa interferon beta (IFNβ) và symporter i-ốt sodium (NIS), tạo ra VSV-IFNβ-NIS. IFNβ mã hóa bằng virus được sử dụng như một chỉ số của sự phát triển của virus và tăng cường miễn dịch chống khối u của chủ thể. NIS được chèn dưới dạng gen báo cáo vào bộ gen virus để cho phép theo dõi sự lan rộng của virus không xâm lấn bằng hình ảnh PET/CT. Trong bài báo này, chúng tôi trình bày kết quả của Nhánh A (bệnh nhân có khối u thấp) trong thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I (NCT03017820) về việc tiêm tĩnh mạch VSV-IFNβ-NIS cho bệnh nhân bị bệnh lý ác tính huyết học tái phát và kháng trị: MM, AML và TCL.
Phương pháp: Đây là một thử nghiệm giai đoạn I cổ điển 3+3, bắt đầu ở mức 5x10^9 TCID50 (liều gây nhiễm văn hóa mô 50%) cấp độ 1 cho đến 1.7x10^11 TCID50 cấp độ 4 được sử dụng với liều đơn tiêm tĩnh mạch. Mục tiêu chính là xác định liều tối đa dung nạp của VSV-IFNβ-NIS; các mục tiêu thứ cấp bao gồm ước tính hồ sơ an toàn và hiệu quả bước đầu. Các mục tiêu tương quan bao gồm theo dõi động lực học của sự nhân bản virus thông qua hình ảnh SPECT/CT với gen NIS, viremia, sự lây lan virus và thay đổi trong hồ sơ miễn dịch của bạch cầu ngoại vi. Các sự kiện bất lợi (AEs) được báo cáo dựa trên CTCAE v4; phân loại hội chứng giải phóng cytokine (CRS) dựa trên tiêu chí Lee (Blood 2014; 124(2):188-195).
Kết quả: Từ tháng 4 năm 2017, 12 bệnh nhân đã nhận VSV-IFNβ-NIS tiêm tĩnh mạch ở Nhánh A: MM (7), TCL(4) và AML(1); 3 bệnh nhân được điều trị ở mỗi cấp liều (DL) từ 1 đến 4. Ở DL1, có năm AE huyết học cấp độ 3 (giảm bạch cầu [1], giảm bạch cầu trung tính [1], giảm bạch cầu lympho [3]) và không có AE không huyết học cấp độ 3+. Ở DL2, có ba AE huyết học cấp độ 3 (thiếu máu [2], giảm bạch cầu lympho [1]), bốn AE huyết học cấp độ 4 (giảm bạch cầu trung tính [1], giảm bạch cầu [1], giảm bạch cầu lympho [1] và giảm tiểu cầu [1]). Có một sự kiện CRS cấp độ 2 ở DL2, hai AE không huyết học cấp độ 3 (buồn nôn [1], mất nước [1]). Ở DL3, có một AE huyết học cấp độ 4 (giảm bạch cầu trung tính [1]), ba AE huyết học cấp độ 3 (giảm bạch cầu lympho [2], giảm bạch cầu [1]), và một AE không huyết học cấp độ 3 (phản ứng mạch [1]). Có một CRS cấp độ 2 và cấp độ 1 theo tiêu chí Lee được quan sát. Ở DL4, có ba AE huyết học cấp độ 3 (giảm bạch cầu lympho [1], giảm bạch cầu trung tính [1], giảm tiểu cầu [1]), và ba AE không huyết học cấp độ 3 (tăng AST [1], nhiễm trùng da [1], nhiễm trùng mô mềm [1]) và hai CRS cấp độ 2. Không có độc tính hạn chế liều. Có một phản ứng một phần (DL2) và một phản ứng hoàn toàn (DL4); 3 bệnh nhân có bệnh ổn định, 7 bệnh nhân tiến triển. Các bệnh nhân MM nhận VSV-IFNβ-NIS ở DL4 có bệnh ổn định. Sáu trong số 7 bệnh nhân MM đã cho thấy sự giảm tạm thời nồng độ mảnh chuỗi nhẹ (LC) trong huyết thanh sau khi truyền VSV-IFNβ-NIS, với mức giảm trung bình 20.4% của LC trong vòng 48 giờ. Viremia được phát hiện ở tất cả bệnh nhân vào cuối việc truyền, với mức độ khác nhau tại 30 phút, 1, 2, 4, 24, 48 giờ hoặc 72 giờ sau khi truyền. Không có viremia kéo dài được quan sát. Không có virus lây nhiễm nào được thu hồi trong mẫu nước bọt hoặc nước tiểu, và kháng thể trung hòa chống VSV có mặt vào ngày 29. Mức độ IFN có thể phát hiện được trong vòng 30 phút sau khi truyền và đạt đỉnh từ 4 đến 48 giờ. Những bệnh nhân có chẩn đoán là TCL đã tạo ra mức hIFNβ cao hơn trong vòng 48 giờ. Đặc biệt, bệnh nhân TCL có phản ứng CR (DL4) đã tạo ra phản ứng hIFNβ cao nhất là 18213.3pg/ml vào 48 giờ sau khi truyền, khoảng 15 lần cao hơn bất kỳ bệnh nhân khác tham gia nghiên cứu; và có titer kháng thể trung hòa cao nhất (1:40960).
Kết luận: VSV-IFNβ-NIS có thể được tiêm tĩnh mạch một cách an toàn cho bệnh nhân có bệnh lý ác tính huyết học, đến mức liều 1.7 x 1011 TCID50, không gặp độc tính hạn chế liều và không có CRS cao hơn cấp độ 2. Trong nghiên cứu giai đoạn 1 nhỏ này, bệnh nhân mắc lymphoma tế bào T thể hiện tín hiệu phản ứng mạnh nhất, với một phản ứng một phần xác nhận ở DL2 và một phản ứng hoàn toàn ở DL4. IFNβ là một dấu hiệu sinh học sớm của sự nhạy cảm của khối u; mức độ IFNβ tăng dường như tương quan với phản ứng điều trị. Không có phản ứng đã được xác nhận ở bệnh nhân MM, nhưng sự giảm tạm thời 20.4% trong LC gợi ý rằng các chiến lược kết hợp với VSV-IFNβ-NIS có thể dẫn đến phản ứng sâu hơn và kéo dài hơn trong MM. Các thử nghiệm trong tương lai điều tra các chiến lược kết hợp với thuốc điều chỉnh miễn dịch đang được lên kế hoạch.
