Nội dung được dịch bởi AI, chỉ mang tính chất tham khảo
Năng lực sản xuất ATP của ty thể gia tăng trong não của chuột khỏe mạnh và mô hình chuột thiếu phức hợp I đơn lẻ sau gây mê bằng isoflurane
Tóm tắt
Chúng tôi đã báo cáo trước đây rằng nồng độ alveolar tối thiểu (MAC) của isoflurane được giảm ở chuột thiếu phức hợp I, cụ thể là thiếu hụt chuỗi hô hấp (RC) với đơn vị NDUFS4 (1,55 và 0,81 % ở ngày sau sinh (PN) 22–25 và 1,68 và 0,65 % ở PN 31–34 cho chuột hoang dã (WT) và KO thiếu CI, tương ứng). Một sự suy giảm hô hấp nghiêm trọng hơn đã xảy ra do việc gây mê bằng isoflurane ở mức 1.0 MAC ở chuột KO (tần suất hô hấp lần lượt là 86 và 45 ở PN 22–25 ngày và 69 và 29 ở PN 31–34 ngày cho WT và KO đã gây mê, tương ứng). Ở đây, chúng tôi đề cập đến ý tưởng rằng gây mê bằng isoflurane gây ra sự giảm sút lớn hơn nhiều trong sản xuất ATP của ty thể não ở chuột KO, từ đó giải thích cho sự nhạy cảm tăng lên của chúng đối với loại thuốc gây mê này. Não của chuột WT và KO từ nghiên cứu trên được lấy ra ngay lập tức sau khi xác định MAC ở PN 31–34 ngày và một phân đoạn giàu ty thể được chuẩn bị. Một phần đã được sử dụng để đo sản xuất ATP tối đa trong sự hiện diện của pyruvate, malate, ADP và creatine và, sau khi đông lạnh-nóng chảy, hoạt động tối đa của các phức hợp RC riêng lẻ trong sự hiện diện của các chất nền đặc hiệu cho phức hợp. Hoạt động của CI đã giảm đáng kể ở KO, trong khi sản xuất ATP chỉ giảm 26 % (p < 0,05). Hoạt động của CII, CIII và CIV là giống nhau đối với WT và KO. Gây mê bằng isoflurane đã giảm hoạt động của CI xuống 30 % (p < 0,001) ở WT. Ngược lại, nó tăng hoạt động của CII lên 37 % (p < 0,001) và 50 % (p < 0,001) và tăng hoạt động của CIII lên 37 % (p < 0,001) và 40 % (p < 0,001) ở WT và KO, tương ứng, trong khi xu hướng của nó là tăng hoạt động của CIV ở cả WT và KO. Gây mê bằng isoflurane đã làm tăng sản xuất ATP lên 52 và 69 % ở WT (p < 0,05) và KO (p < 0,01), tương ứng. Tóm lại, những phát hiện này chỉ ra rằng gây mê bằng isoflurane can thiệp tích cực vào chứ không phải tiêu cực với khả năng chuyển đổi chất nền chính pyruvate thành ATP của ty thể não ở chuột thiếu phức hợp CI.
Từ khóa
#isoflurane; mitochondrial ATP production; complex I deficiency; respiratory chain; anesthesiaTài liệu tham khảo
Boscolo A, Milanovic D, Starr JA et al (2013) Early exposure to general anesthesia disturbs mitochondrial fission and fusion in the developing rat brain. Anesthesiology 118(5):1086–1097
Burchell SR, Dixon BJ, Tang J, Zhang JH (2013) Isoflurane provides neuroprotection in neonatal hypoxic ischemic brain injury. J Investig Med Off Publ Am Fed Clin Res 61(7):1078–1083
Calvaruso MA, Willems P, van den Brand M et al (2012) Mitochondrial complex III stabilizes complex I in the absence of NDUFS4 to provide partial activity. Hum Mol Genet 21(1):115–120
Chiao S, Zuo Z (2014) A double-edged sword: volatile anesthetic effects on the neonatal brain. Brain Sci 4(2):273–294
Driessen J, Willems S, Dercksen S, Giele J, van der Staak F, Smeitink J (2007) Anesthesia-related morbidity and mortality after surgery for muscle biopsy in children with mitochondrial defects. Paediatr Anaesth 17(1):16–21
Falk MJ, Kayser EB, Morgan PG, Sedensky MM (2006) Mitochondrial complex I function modulates volatile anesthetic sensitivity in C. elegans. Curr Biol 16(16):1641–1645
Gentry KR, Steele LM, Sedensky MM, Morgan PG (2013) Early developmental exposure to volatile anesthetics causes behavioral defects in Caenorhabditis elegans. Anesth Analg 116(1):185–189
Harris RA, Munroe J, Farmer B, Kim KC, Jenkins P (1971) Action of halothane upon mitochondrial respiration. Arch Biochem Biophys 142(2):435–444
Hays SR, Deshpande JK (2011) Newly postulated neurodevelopmental risks of pediatric anesthesia. Curr Neurol Neurosci Rep 11(2):205–210
Istaphanous GK, Howard J, Nan X et al (2011) Comparison of the neuroapoptotic properties of equipotent anesthetic concentrations of desflurane, isoflurane, or sevoflurane in neonatal mice. Anesthesiology 114(3):578–587
Istaphanous GK, Ward CG, Nan X et al (2013) Characterization and quantification of isoflurane-induced developmental apoptotic cell death in mouse cerebral cortex. Anesth Analg 116(4):845–854
Janssen AJ, Trijbels FJ, Sengers RC et al (2006) Measurement of the energy-generating capacity of human muscle mitochondria: diagnostic procedure and application to human pathology. Clin Chem 52(5):860–871
Jevtovic-Todorovic V, Hartman RE, Izumi Y et al (2003) Early exposure to common anesthetic agents causes widespread neurodegeneration in the developing rat brain and persistent learning deficits. J Neurosci Off J Soc Neurosci 23(3):876–882
Kayser EB, Morgan PG, Sedensky MM (1999) GAS-1: a mitochondrial protein controls sensitivity to volatile anesthetics in the nematode Caenorhabditis elegans. Anesthesiology 90(2):545–554
Kayser EB, Sedensky MM, Morgan PG (2004) The effects of complex I function and oxidative damage on lifespan and anesthetic sensitivity in Caenorhabditis elegans. Mech Ageing Dev 125(6):455–464
Kayser EB, Suthammarak W, Morgan PG, Sedensky MM (2011) Isoflurane selectively inhibits distal mitochondrial complex I in Caenorhabditis elegans. Anesth Analg 112(6):1321–1329
Koopman WJ, Distelmaier F, Smeitink JA, Willems PH (2013) OXPHOS mutations and neurodegeneration. EMBO J 32(1):9–29
Kruse SE, Watt WC, Marcinek DJ, Kapur RP, Schenkman KA, Palmiter RD (2008) Mice with mitochondrial complex I deficiency develop a fatal encephalomyopathy. Cell Metab 7(4):312–320
Leong DW, Komen JC, Hewitt CA et al (2012) Proteomic and metabolomic analyses of mitochondrial complex I-deficient mouse model generated by spontaneous B2 short interspersed nuclear element (SINE) insertion into NADH dehydrogenase (ubiquinone) Fe-S protein 4 (Ndufs4) gene. J Biol Chem 287(24):20652–20663
Loepke AW, Soriano SG (2008) An assessment of the effects of general anesthetics on developing brain structure and neurocognitive function. Anesth Analg 106(6):1681–1707
Miller RN, Hunter FE Jr (1970) The effect of halothane on electron transport, oxidative phosphorylation, and swelling in rat liver mitochondria. Mol Pharmacol 6(1):67–77
Miro O, Barrientos A, Alonso JR et al (1999) Effects of general anaesthetic procedures on mitochondrial function of human skeletal muscle. Eur J Clin Pharmacol 55(1):35–41
Morgan PG, Hoppel CL, Sedensky MM (2002) Mitochondrial defects and anesthetic sensitivity. Anesthesiology 96(5):1268–1270
Niezgoda J, Morgan PG (2013) Anesthetic considerations in patients with mitochondrial defects. Paediatr Anaesth 23(9):785–793
Pinto M, Pickrell AM, Moraes CT (2012) Regional susceptibilities to mitochondrial dysfunctions in the CNS. Biol Chem 393(4):275–281
Quintana A, Kruse SE, Kapur RP, Sanz E, Palmiter RD (2010) Complex I deficiency due to loss of Ndufs4 in the brain results in progressive encephalopathy resembling Leigh syndrome. Proc Natl Acad Sci U S A 107(24):10996–11001
Quintana A, Morgan PG, Kruse SE, Palmiter RD, Sedensky MM (2012a) Altered anesthetic sensitivity of mice lacking Ndufs4, a subunit of mitochondrial complex I. PLoS One 7(8):e42904
Quintana A, Zanella S, Koch H et al (2012b) Fatal breathing dysfunction in a mouse model of Leigh syndrome. J Clin Invest 122(7):2359–2368
Rodenburg RJ (2011) Biochemical diagnosis of mitochondrial disorders. J Inherit Metab Dis 34(2):283–292
Roelofs S, Manjeri GR, Willems PH, Scheffer GJ, Smeitink JA, Driessen JJ (2014) Isoflurane anesthetic hypersensitivity and progressive respiratory depression in a mouse model with isolated mitochondrial complex I deficiency. J Anesth 28(6):807–814
Van Voorhies WA, Ward S (2000) Broad oxygen tolerance in the nematode Caenorhabditis elegans. J Exp Biol 203(Pt 16):2467–2478
Wang H, Xu Z, Wu A et al (2015) 2-deoxy-D-glucose enhances anesthetic effects in mice. Anesth Analg 120(2):312–319
Xiong WX, Zhou GX, Wang B et al (2013) Impaired spatial learning and memory after sevoflurane-nitrous oxide anesthesia in aged rats is associated with down-regulated cAMP/CREB signaling. PLoS One 8(11):e79408
Yon JH, Daniel-Johnson J, Carter LB, Jevtovic-Todorovic V (2005) Anesthesia induces neuronal cell death in the developing rat brain via the intrinsic and extrinsic apoptotic pathways. Neuroscience 135(3):815–827
Yu AK, Song L, Murray KD, et al (2015) Mitochondrial complex I deficiency leads to inflammation and retinal ganglion cell death in the Ndufs4 mouse. Hum Mol Genet